Apalutamide
とりわけErleadaのブランド名で販売されているアパルタミドは、前立腺癌の治療に使用される非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）薬です。 非転移性去勢抵抗性前立腺がん（NM-CRPC）の治療において去勢と併用することが特に示されています。 口から摂取します。
アパルタミド
臨床データ
商品名
エルレアダ、その他
他の名前
ARN-509; JNJ-56021927; JNJ-927; A52
AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 618018
ライセンスデータ
US DailyMed： Erleada
妊娠カテゴリー
AU： D
投与経路
口から
ドラッグクラス
非ステロイド系抗アンドロゲン
ATCコード
L02BB05（WHO）
法的地位
法的地位
AU： S4（処方箋のみ）
英国： POM（処方箋のみ）
米国： ℞-のみ
EU： Rxのみ
一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ 100％ タンパク質結合
アパルタミド：96％ NDMA：95％
代謝
肝臓（CYP2C8、CYP3A4）
代謝物
• NDMA
消失半減期
アパルタミド：3〜4日（定常状態）
排泄
尿：65％糞便：24％
識別子 IUPAC名 4- [7- [6-シアノ-5-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-イル] -8-オキソ-6-スルファニリデン-5，7-ジアザスピロオクタン-5-イル] -2-フルオロ-N -メチルベンズアミド
CAS番号
956104-40-8 1361232-32-7PubChem CID 24872560 DrugBank DB11901 ChemSpider 28424131UNII 4T36H88UA7 KEGG D11040 ChEMBL ChEMBL3183409 CompToxダッシュボード （EPA）DTXSID40241899 ECHA InfoCard
100.235.115
化学的および物理的データ
方式
C 21 H 15 F 4 N 5 O 2 S
モル質量
477.44g ・mol -1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像 SMILES CNC（= O）C1 = C（C = C（C = C1）N2C（= S）N（C（= O）C23CCC3）C4 = CN = C（C（= C4）C（F）（F）F ）C＃N）F InChI InChI = 1S / C21H15F4N5O2S / c1-27-17（31）13-4-3-11（8-15（13）22）30-19（33）29（18（32）20（30）5-2- 6-20）12-7-14（21（23，24）25）16（9-26）28-10-12 / h3-4，7-8，10H、2，5-6H2，1H3、（H 、27、31）
キー：HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N
去勢に加えられたときのアパルタミドの副作用には、倦怠感、吐き気、腹痛、下痢、高血圧、発疹、転倒、骨折、および甲状腺機能低下症が含まれます。 まれに、発作を引き起こす可能性が この薬は薬物相互作用の可能性が高いです。 Apalutamideは抗アンドロゲン、およびとして作用アンタゴニストのアンドロゲン受容体、生物学的標的のアンドロゲンのようなテストステロン及びジヒドロ。 そうすることで、前立腺や体の他の場所でのこれらのホルモンの影響を防ぎます。
アパルタミドは2007年に最初に記載され、2018年2月に前立腺がんの治療薬として承認されました。 NM-CRPCの治療薬として特別に承認された最初の薬剤でした。
コンテンツ
1 医療用途
1.1 利用可能なフォーム
2 禁忌
3 副作用
4 過剰摂取
5 相互作用
6 薬理学
6.1 薬力学
6.1.1 抗アンドロゲン活性
6.1.2 他のアクティビティー
6.2 薬物動態
7 化学
8 歴史
9 社会と文化
9.1 一般名
9.2 ブランド名
9.3 可用性
10 参考文献
11 参考文献
12 外部リンク
医療用途
アパルタミドは、NM-CRPCの治療におけるアンドロゲン除去療法の方法として、両側精巣摘除術またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体（GnRH類似体）療法のいずれかを介して去勢と組み合わせて使用されます。 また、NSAAエンザルタミドおよびアンドロゲン合成阻害剤である酢酸アビラテロンが治療に使用される転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の有望な潜在的治療法でも
利用可能なフォーム
アパルタミドは60mgの経口錠剤の形で提供されます。 NM-CRPCの治療に使用する場合は、240 mgを1日1回（4錠）投与します。
禁忌
アパルタミドの禁忌には、妊娠および発作の病歴または発作の感受性が含まれます。
副作用
Apalutamideがしていることが見出された忍容性が良好で、臨床試験、 最も一般的で副作用に添加した場合に報告し、手術や医療去勢などの疲労、吐き気、腹痛、および下痢。 その他の副作用には、発疹、転倒、骨折、甲状腺機能低下症、発作（0.2％）などが アパルタミドは予想される奇形物質であり、妊娠中に女性が服用した場合、男性の乳児に先天性欠損症の理論的リスクが男性の出産を損なう可能性が男性の単独療法（すなわち、外科的または医学的去勢せず）として使用する場合、NSAAsは、追加、生成することが知られているエストロゲン様副作用乳房の圧痛、女性化乳房、および女性化増加させることにより一般にエストラジオールレベル。同様に関連する第二世代NSAAのエンザルタミドしかしとは異なり、第一世代のNSAAs等フルタミドおよびビカルタミド、上昇した肝臓酵素及び肝毒性はapalutamideと報告され
過剰摂取
何が知られていない解毒剤のための過剰摂取apalutamideのを。臨床毒性がある場合は、それが減少または解消するまで、一般的な支援措置を講じる必要が
相互作用
アパルタミドは薬物相互作用の可能性が高いです。他の薬物の暴露にapalutamideの効果の点で基板CYP3A4のCYP2C19、CYP2C9、UDPグルクロン酸転移酵素、P-糖タンパク質、ABCG2、またはOATP1B1が変化する程度に減少させることができます。アパルタミドに対する他の薬物の効果に関して、強力なCYP2C8またはCYP3A4阻害剤は、アパルタミドまたはその主要な活性代謝物N-デスメチルアパルタミドのレベルを増加させる可能性がありますが、軽度から中等度のCYP2C8またはCYP3A4阻害剤はそれらの曝露に影響を与えるとは予想されません。
薬理学
薬力学編集
抗アンドロゲン活性
Apalutamideは、として機能選択的 競争 サイレントアンタゴニストのアンドロゲン受容体を介して、（AR）リガンド結合ドメイン、ひいてはある抗アンドロゲン。 これは、同様の両方であり、構造的および薬理学的に第二世代NSAAの エンザルタミド、 しかし示すいくつかのより高い抗アンドロゲン活性を含む利点、並びにが数倍低下中央神経系の 分布。 後者の違いは、発作や他の中枢性副作用のリスクの比較を減らす可能性が アパルタミドは、第1世代のNSAAであるビカルタミドよりもARに対して5〜10倍高い親和性を示します。
進行性前立腺癌細胞で同定されたARの後天性F876L変異は、エンザルタミドとアパルタミドの両方に対する耐性を付与することがわかっています。 新しいNSAAであるダロルタミドはこの突然変異の影響を受けず、他のテスト済み/既知のAR突然変異の影響も受けていない。アパルタミドは、酢酸アビラテロンに対する後天性耐性を有する前立腺がん患者のサブセットに有効である可能性がある。
他のアクティビティー
アパルタミドは、エンザルタミドと同様にシトクロムP450酵素の強力な誘導能を示します。 CYP3A4およびCYP2C19の強力な誘導因子であり、CYP2C9の弱い誘導因子であり、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの誘導因子でもさらに、アパルタミドは、P糖タンパク質、ABCG2、およびOATP1B1の誘導物質です。
Apalutamideは及び弱く結合阻害GABA Aの受容体 インビトロで（同様エンザルタミドにIC 50はそれぞれ= 3.0及び2.7μM）、の低リスク有していてもよいが、その比較的低い中央濃度に発作の比較です。
アパルタミドは、QT間隔を有意かつ濃度依存的に増加させることがわかっています。
薬物動態
アパルタミドの平均絶対 経口 バイオアベイラビリティは100％です。アパルタミドの平均ピークレベルは、投与後2時間で発生し、範囲は1〜5時間です。食物は、アパルタミドのピークレベルまでの時間の中央値を約2時間遅らせ、ピークレベル自体または曲線下面積レベルに有意な変化はありません。 アパルタミドの定常状態レベルは、4週間の投与後に達成され、約5倍の蓄積が 定常状態での160mg /日のアパルタミドのピーク濃度は6.0μg/ mL（12.5μmol/ L）であり、 160mg /日のピークレベルの16.6μg/ mL（35.7μmol/ L）と比較して150mg /日のビカルタミドに対するエンザルタミドおよび平均（R）-ビカルタミドレベル21.6μg/ mL（50.2μmol/ L）。 定常状態でのアパルタミドの平均分布容積は約276Lです。アパルタミドの血漿タンパク結合は96％ですが、主要代謝物であるN-デスメチルアパルタミドの血漿タンパク結合はどちらも95％です。集中の。
アパルタミドは、CYP2C8およびCYP3A4によって肝臓で代謝されます。主要な活性代謝物であるN-デスメチルアパルタミドは、これらの酵素によって形成され、定常状態での形成に対するこれらの酵素のそれぞれの同様の寄与を伴います。 200 mgのアパルタミドの単回経口投与後、アパルタミドは総薬物血中濃度の45％、N-デスメチルアパルタミドは44％を占めました。定常状態でのアパルタミドの平均排出半減期は3〜4日です。 アパルタミド曝露の変動は低く、レベルは1日を通して安定しており、平均ピーク対トラフ比はアパルタミドで1.63、N-デスメチルアパルタミドで1.27〜1.3です。アパルタミドの単回投与後、そのクリアランス速度（CL / F）は1.3 L / hでしたが、定常状態ではそのクリアランス速度は2.0 L / hに増加しました。この変化は、CYP3A4の自動誘導が原因である可能性が高いと考えられています。アパルタミドの約65％が尿中に排泄され（未変化のアパルタミドとして1.2％、N-デスメチルアパルタミドとして2.7％）、糞便中に24％が排泄されます（未変化のアパルトメイドとして1.5％、N-デスメチルアパルタミドとして2％）。
化学
参照：
非ステロイド性抗アンドロゲンおよび
抗アンドロゲンのリスト§非ステロイド性抗アンドロゲン
アパルタミドは、エンザルタミドおよびRD-162の構造類似体です。 これはRD-162のピリジル変異体です。エンザルタミド及びRD-162から誘導された非ステロイド性アンドロゲンRU-59063自体から導出された、第一世代NSAAのニルタミドからの伸長によりフルタミド。
アパルタミドとその前身の化学構造
アパルタミド
歴史
アパルタミドはカリフォルニア大学システムによって開発され、主にJohnson＆Johnsonの一部門であるJanssen Research＆Developmentによって開発されました。 2007年11月に公開された米国特許出願と2010年7月に提出された別の特許出願の文献に最初に記載されました。 2012年3月の出版物は、アパルタミドの発見と開発について説明しました。第I相臨床試験apalutamideのは、2012年3月までに完了し、この研究の結果は、2013年に発表された の情報相をIII ATLAS、SPARTAN、およびTITAN含む臨床研究が、公開されました2014年と2016年の間に、 は、位相の正の結果III試験は最初に2017年に記載された、とヤンセンが提出新薬申請を10月11日2017年に米国食品医薬品局（FDA）にapalutamideのためにアパルタミドは、2018年2月14日にNM-CRPCの治療薬として、米国の食品医薬品局によってErleadaのブランド名で承認されました。 その後、カナダ、欧州連合、およびオーストラリア。
社会と文化編集
一般名
アパルタミドは、薬とそのINNの総称です。 開発コードネームARN-509およびJNJ-56021927でも知られています。
ブランド名
アパルタミドは、ErleadaおよびErlyandのブランド名で販売されています。
可用性
アパルタミドは、米国、カナダ、欧州連合、およびオーストラリアで利用できます。
参考文献
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外部リンク
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