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アパミン

Apamin

アパミンは酸球状アミノ酸18であるペプチド神経毒に見出さapitoxin（ハチ毒）。乾燥した蜂の毒は、2〜3％のアピトキシンで構成されています。アパミンは、中枢神経系で発現するCa2 +活性化K +チャネルの一種であるSKチャネルを選択的に遮断します。毒性は、わずかなアミノ酸、特にシステイン1、リジン4、アルギニン13、アルギニン14、ヒスチジン18によって引き起こされます。。これらのアミノ酸は、Ca2 +活性化K +チャネルへのアパミンの結合に関与しています。アパミンはSKチャネルに特異的であるため、活動電位の直後に発生する過分極後のSKチャネルの電気的特性とその役割を研究するための生物医学研究の薬剤として使用されます。アパミン識別子
CAS番号
24345-16-2 Y
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像ChEMBL ChEMBL525408 NS ChemSpider 23975893 Y
ECHA InfoCard 100.041.969
IUPHAR / BPS2311 PubChem CID 16129677 UNII X644P85KUR Y
CompToxダッシュボードEPA） DTXSID70897227 InChI
InChI = 1S / C79H131N31O24S4 / c1-35（2）26-49-70（127）107-51-31-136-135-30-41（81）63（120）105-50（28-57（84） 114）71（128）108-53（73（130）99-42（12-7-8-22-80）64（121）96-38（5）77（134）110-25-11-15- 54（110）75（132）102-47（18-21-58（115）116）69（126）109-59（39（6）111）76（133）95-37（4）62（119） 104-49）33-138-137-32-52（106-66（123）44（14-10-24-92-79（88）89）98-65（122）43（13-9-23- 91-78（86）87）97-61（118）36（3）94-72（51）129）74（131）101-45（16-19-55（82）112）67（124）100- 46（17-20-56（83）113）68（125）103-48（60（85）117）27-40-29-90-34-93-40 / h29，34-39，41-54、 59，111H、7-28，30-33，80-81H2，1-6H3、（H2，82，112）（H2，83，113）（H2，84，114）（H2，85，117）（H、90，93）（H、94，129 ）（H、95，133）（H、96，121）（H、97，118）（H、98，122）（H、99，130）（H、100，124）（H、101，131）（H、102，132）（H、103，125）（H、104，119 ）（H、105，120）（H、106，123）（H、107，127）（H、108，128）（H、109，126）（H、115，116）（H4，86，87，91）（H4，88，89，92）/ t36？、37-、38-、39 +、41-、42-、43-、44？、45-、46-、47-、48-、49-、50-、51-、52-、53- 、54-、59？/ m0 / s1 Y キー：YVIIHEKJCKCXOB-WNKOHBQLSA-N Y InChI = 1S / C79H131N31O24S4 / c1-35（2）26-49-70（127）107-51-31-136-135-30-41（81）63（120）105-50（28-57（84） 114）71（128）108-53（73（130）99-42（12-7-8-22-80）64（121）96-38（5）77（134）110-25-11-15- 54（110）75（132）102-47（18-21-58（115）116）69（126）109-59（39（6）111）76（133）95-37（4）62（119） 104-49）33-138-137-32-52（106-66（123）44（14-10-24-92-79（88）89）98-65（122）43（13-9-23- 91-78（86）87）97-61（118）36（3）94-72（51）129）74（131）101-45（16-19-55（82）112）67（124）100- 46（17-20-56（83）113）68（125）103-48（60（85）117）27-40-29-90-34-93-40 / h29，34-39，41-54、 59，111H、7-28，30-33，80-81H2，1-6H3、（H2，82，112）（H2，83，113）（H2，84，114）（H2，85，117）（H、90，93）（H、94，129 ）（H、95，133）（H、96，121）（H、97，118）（H、98，122）（H、99，130）（H、100，124）（H、101，131）（H、102，132）（H、103，125）（H、104，119 ）（H、105，120）（H、106，123）（H、107，127）（H、108，128）（H、109，126）（H、115，116）（H4，86，87，91）（H4，88，89，92）/ t36？、37-、38-、39 +、41-、42-、43-、44？、45-、46-、47-、48-、49-、50-、51-、52-、53- 、54-、59？/ m0 / s1
キー：YVIIHEKJCKCXOB-WNKOHBQLSA-N SMILES C 1C（= O）N （C（= O）N （C（= O）N （CSSC 2C （= O）N （C（= O）N （C（= O）N3CCC 3C（= O）N （C（= O ）NC（C（= O）N （C（= O）N （C（= O）N （CSSC （C（ = O）N （C（= O）N2）CC（= O）N）N）C（= O）N1）CC（C）C）C）（C） O）CCC（= O）O）C）CCCCN）C（= O）N （CCC（= O）N）C（= O）N （CCC（= O ）N）C（= O）N （Cc4cnc 4）C（= O）N）CCCNC（= N）N）CCCNC（= N）N
プロパティ
化学式
C 79 H 131 N 31 O 24 S 4
モル質量 2027.33874 g / mol
特に明記されていない限り、データは標準状態（25°C 、100 kPa）の材料について示されてい NS 確認します YNS
インフォボックスの参照
アパミンプレプロプロテイン
識別子
シンボル
アパミン
CAS番号
24345-16-2
NCBI遺伝子06135 UniProt 01500
検索する
構造
スイスモデル
ドメイン InterPro コンテンツ
1 元
2 構造と活性部位
3 トキシコダイナミクス
4 トキシコキネティクス
5 症状
6 毒性率
7 治療上の使用
8 参考文献
9 外部リンク

元
現在アピトキシンによって引き起こされていると考えられているアピトキシン（蜂毒）の最初の症状は、1936年にハーンとレディッチケによって説明されました。アパミンは最初から1965年にハーバーマンによって単離したミツバチ、セイヨウミツバチ。アパミンはこのミツバチにちなんで名付けられました。ミツバチの毒には、ヒスタミン、ホスホリパーゼA2、ヒアルロニダーゼ、MCDペプチド、主成分のメリチンなど、他の多くの化合物が含まれています。アパミンは、ゲル濾過およびイオン交換クロマトグラフィーによって他の化合物から分離された。

構造と活性部位
アパミンは、ポリペプチド持つアミノ酸H-のCys-ASN-のCys-Lysの-ALA-PRO-のGlu-Thrで-ALA-LEU-のCys-ALA-のArg-Argの-のCys-Glnで-のGln-Hisを-NHの配列を2（持つジスルフィド結合のCysの間に1 -Cys 11およびCys 3 -Cys 15）。アパミンは、2つのジスルフィド架橋と7つの水素結合のために非常に硬いです。アパミンの三次元構造は、HNMR、円二色性、ラマン分光法、FT-IRなどのいくつかの分光技術で研究されています。構造はアルファヘリックスとベータターンで構成されていると推定されていますが、正確な構造はまだ不明です。
局所的な変化により、アパミンの毒性に関与するアミノ酸を見つけることが可能です。それはVincent等によって発見されました。リシン4のε-アミノ基のグアニジン化は毒性を低下させません。リシン4のε-アミノ基とシステイン1のα-アミノ基をアセチル化またはフルオレサミンで処理すると、毒性はそれぞれ2.5倍と2.8倍に減少します。これはわずかな減少であり、リジン4のε-アミノ基もシステイン1のα-アミノ基もアパミンの毒性に必須ではないことを示しています。グルタミン7は、グリシンエチルエステルとのアミド結合の形成によって変化し、これにより、2.0倍の毒性が減少しました。グルタミン7も毒性に必須ではないようです。ヒスチジン18がカルベトキシル化によって変化した場合、毒性は2.6倍だけ減少します。しかし、ヒスチジン18の場合、リジン4のε-アミノ基とシステイン1のα-アミノ基はすべてカルベトキシル化され、アセチル化された毒性は劇的に減少します。これは、これらの3つのアミノ酸がそれ自体で毒性に必須ではないことを意味しますが、それらの3つを組み合わせると必須です。1，2-シクロヘキサンジオンの処理およびトリプシンによる切断によるアルギニン13およびアルギニン14の化学的変化は、毒性を10倍以上減少させます。アパミンの毒性を引き起こすアミノ酸は、システイン1、リジン4、アルギニン13、アルギニン14およびヒスチジン18。

トキシコダイナミクス
アパミンは、知られている最小の神経毒ポリペプチドであり、血液脳関門を通過する唯一のものです。したがって、アパミンはその標的器官である中枢神経系に到達します。ここでは、ニューロンの小コンダクタンスCa2 +活性化K +チャネル（SKチャネル）を阻害します。これらのチャネルは、活動電位に続く後過分極の原因であり、したがって、反復発火頻度を調節します。 3つの異なるタイプのSKチャネルは異なる特性を示します。SK2とSK3のみがアパミンによってブロックされますが、SK1はアパミン非感受性です。SKチャネルはサブユニットの四量体として機能します。ヘテロマーの感度は中程度です。 SKチャネルは、細胞内Ca 2+が、チャネルに構成的に結合しているタンパク質カルモジュリンに結合することによって活性化されます。カリウムイオンが濃度勾配に沿って細胞外に輸送されると、膜電位がより負になります。ＳＫチャネルは、中枢神経系の細胞、腸筋細胞、内皮細胞、および肝細胞を含む、広範囲の興奮性および非興奮性細胞に存在する。
アパミンのSKチャネルへの結合は、細孔領域のアミノ酸およびSKチャネルの細胞外アミノ酸によって媒介されます。 SKチャネルの阻害は、カリウムイオンの輸送を妨げる細孔領域の遮断によって引き起こされる可能性がこれにより、ニューロンの興奮性が高まり、活動電位を生成するためのしきい値が低くなります。SKチャネルを遮断する他の毒素はタマピンとスキラトキシンです。

トキシコキネティクス
アパミンの標識誘導体の動態は、Cheng-Raudeらによってマウスでinvitroおよびinvivoで研究されました。これは、アパミン自体の動態にいくらかの光を当てます。そこに標識誘導体の濃縮が見られたので、排泄の重要な器官は腎臓である可能性が高い。ペプチドアパミンは糸球体バリアを通過するのに十分小さいため、腎排泄が促進されます。逆に、中枢神経系にはごく少量のアパミンしか含まれていないことがわかりました。これはアパミンによって引き起こされる神経毒性の標的器官であるため、これは予想外のことです。したがって、この低濃度は毒性作用を引き起こすのに十分であるように見えた。
しかし、これらの結果は、Vincentらの研究とは一致しません。マウスに致死量以上の放射性アセチル化アパミンを注射した後、標的臓器の一部である脊髄に濃縮が見られました。腎臓や脳を含む他のいくつかの臓器には、少量のアパミン誘導体しか含まれていませんでした。

症状
ハチ刺され後の症状には、次のようなものが
局所的な影響：灼熱感または刺痛、腫れ、発赤。
重度の全身反応：舌と喉の腫れ、呼吸困難、ショック。
視神経炎および萎縮の発症。
心房細動、脳梗塞、急性心筋梗塞、フィッシャー症候群、急性炎症性多発神経根（ギラン・バレー症候群）、爪手にアパミンの中枢作用を介して（脊髄及び中央値の形で周辺作用尺骨神経炎、原因長いの痙攣屈筋で前腕）。
ミツバチの毒で中毒した患者は、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、経口プレドニゾロンで治療することができます。
アピトキシンはミツバチの毒の要素です。あなたは蜂の毒を通してアピトキシンと接触することができるので、知られている症状はアピトキシンによって直接引き起こされるのではなく、毒全体によって引き起こされます。アパミンは、純粋に中枢神経系に作用する唯一の神経毒です。人々は毒素だけに簡単にさらされないので、アパミン毒性の症状はよく知られ
アパミンの神経毒性に関する研究を通じて、いくつかの症状が発見されました。マウスでは、アパミンの注射はけいれんと長期にわたる脊髄痙縮を引き起こします。また、猫では多シナプス性脊髄反射が抑制されないことが知られています。多シナプス反射は、脊髄の介在ニューロンを介して感覚ニューロンから運動ニューロンにインパルスを伝達する反射作用です。ラットでは、アパミンは振戦および運動失調、ならびに肺の劇的な出血効果を引き起こすことが見出された。
さらに、アパミンは、末梢神経系の代わりに脳室系に適用された場合、1000倍効率的であることがわかっています。脳室系は、脳脊髄液を含む脳内の一連の構造です。末梢神経系には、脳と脊髄の外側の神経と神経節が含まれています。この効率の違いは簡単に説明できます。アパミンは、組織によってわずかに異なるSKチャネルに結合します。したがって、アパミン結合はおそらく他の組織よりも脳室系のSKチャネルで強いでしょう。

毒性率
以前は、アパミンはハチ毒の他の化合物と比較して、かなり無毒な化合物（マウスではLD 50 = 15 mg / kg）であると考えられていました。マウスで測定されたアパミンの現在の致死量の値を以下に示します。人間に特有の既知のデータはありません。
腹腔内（マウス）LD 50：3.8 mg / kg
皮下（マウス）LD 50：2.9 mg / kg
静脈内（マウス）LD 50：4 mg / kg
脳内（マウス）LD 50：1800 ng / kg
非経口（マウス）LD 50：600 mg / kg

治療上の使用
最近の研究では、SKチャネルは過分極後を調節するだけでなく、シナプス可塑性にも影響を与えることが示されています。これは、シナプス伝達の強さの活動に依存した適応です。シナプス可塑性は、学習と記憶のプロセスの根底にある重要なメカニズムです。アパミンは、SKチャネルを阻害することによってこれらのプロセスに影響を与えると予想されます。アパミンはラットとマウスの学習と記憶を強化することが示されています。これは、記憶障害および認知機能障害の治療としてのアパミンの使用の基礎を提供する可能性がただし、毒性作用のリスクがあるため、治療期間は非常に狭いです。
SKチャネル遮断薬はパーキンソン病の治療効果があるかもしれません。この疾患で枯渇したドーパミンは、これらのSKチャネルが阻害されると、中脳ドーパミン作動性ニューロンから放出されます。SKチャネルは、てんかん、感情障害、統合失調症の治療の標的としても提案されています。

参考文献
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