Azide-alkyne_Huisgen_cycloaddition
アジド-アルキンヒュイゲン付加環は、である1，3-双極子間のアジドと末端または内部アルキン与える1，2，3-トリアゾール。Rolf Huisgen は、この有機反応の範囲を最初に理解しました。アメリカの化学者 KarlBarry Sharplessは、この付加環化反応をクリックケミストリーの「作物のクリーム」および「クリック反応の最高の例」と呼んでいます。
アジド-アルキンHuisgen環状付加
にちなんで名付けられた ロルフ・フーズゲン
反応タイプ 閉環反応
識別子
有機化学ポータル フーズゲン-1，3-双極子付加環化
RSCオントロジーID RXNO：0000269 サーマルフイスゲン1，3-双極子付加環化反応。
上記の反応では、アジド2はアルキン1ときれいに反応し、生成物トリアゾールを1，4-付加物（3a）と1，5-付加物（3b）の混合物として98°Cで18時間で得ます。
アジド1，3-双極子と双極子親和性物質としてのアルケンとの間の標準的な1，3-環状付加は、電子不足のオレフィンと脱離副反応の結果としての反応性の欠如のため、ほとんど無視されてきました。電子不足のオレフィンまたはアルキンである双極子親和性物質を使用する反応など、非金属触媒による付加環化反応である程度の成功が見られました。
アジドは反応に利用できる最も反応性の高い1，3-双極子ではありませんが、副反応が比較的少なく、一般的な合成条件で安定しているため、アジドが好まれます。
コンテンツ
1 銅の触媒作用
1.1 銅触媒 1.2 機構 1.3 リガンド支援
2 ルテニウム触媒作用
3 銀の触媒作用
4 参考文献
銅の触媒作用
Huisgen 1，3-双極環状付加の注目すべき変異体は、銅（I）触媒変異体であり、もはや真の協調環状付加ではなく、有機アジドと末端アルキンが結合して1，2，3の1，4-位置異性体を生成します。 -唯一の生成物としてのトリアゾール（上記の位置1 ‘および4’での置換）。銅（I）触媒変異体は、最初で独立した出版物で、2002年に報告されたモルテンメルダルデンマークのカールスバーグ研究所のとヴァレリーFokinとK.バリー・シャープレスでのスクリップス研究所。銅（I）触媒変異体は、末端アルキンとアジドからトリアゾールを生成しますが、正式には1，3-双極子付加環化反応ではないため、フーズゲン環化付加反応と呼ぶべきではありません。この反応は、銅（I）触媒によるアジド-アルキン環状付加（CuAAC）と呼ばれます。
反応は、臭化第一銅やヨウ化銅などの市販の銅（I）源を使用して実行できますが、反応は、銅（II）（例：硫酸銅（II））と還元剤（例：アスコルビン酸ナトリウム）の混合物を使用するとはるかにうまく機能します。 ）その場でCu（I）を生成する。Cu（I）は水性溶媒中で不安定であるため、特にトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（TBTA）を使用する場合、安定化配位子は反応結果の改善に効果的です。反応は、さまざまな溶媒、および水と、アルコール、DMSO、DMF、t BuOH、アセトンなどのさまざまな（部分的に）混和性の有機溶媒の混合物で実行できます。Cu（I）に対するニトリルの強力な配位能力のため、溶媒としてのアセトニトリルは避けるのが最善です。反応を成功させるために、出発試薬が完全に溶解する必要はありません。多くの場合、必要な唯一の精製ステップとして、生成物を溶液から簡単にろ過することができます。
NH-1，2，3-トリアゾールも、Banertカスケードと呼ばれる順序でアルキンから調製されます。
Cu（I）触媒によるクリック反応の有用性は、ビスアジドおよびビスアルキンと銅（I）およびTBTAとの共役フルオレンベースのポリマーへの重合反応でも実証されています。重合度は容易ようなストッパー分子で50を超えるフェニルアジド、明確に定義され、フェニル末端基が得られます。
銅を介したアジド-アルキン付加環化反応は、材料科学および表面科学で広く使用されています。ポリマーを他のポリマーまたは小分子とカップリングする際のほとんどのバリエーションが調査されています。現在の欠点は、末端アルキンがフリーラジカル重合に関与しているように見えることです。これには、末端アルキンをトリメチルシリル保護基で保護し、ラジカル反応が完了した後に脱保護する必要が同様に、有機溶媒、銅（I）、および不活性雰囲気を使用して多くのポリマーと付加環化反応を行うと、「クリック」ラベルがそのような反応に不適切になります。フリーラジカルポリマーを用いて付加環化を行うための水性プロトコルが非常に望ましい。
CuAACクリック反応は、ポリスチレンとウシ血清アルブミン（BSA）も効果的に結合します。結果は両親媒性バイオハイブリッドです。BSAには、アルキン基で官能化されたCys- 34にチオール基が含まれています。水中では、直径30〜70ナノメートルのバイオハイブリッドミセルが凝集体を形成します。
銅触媒
水中でのCu触媒の使用は、1970年代にRolfHuisgenによって最初に普及した同じ反応を改善したものでした。彼は高温で実行しました。従来の反応は遅いため、高温が必要です。ただし、アジドとアルキンはどちらも速度論的に安定しています。
上記のように、銅触媒のクリック反応は本質的に末端アルキンで機能します。Cu種は、末端アルキンへの金属挿入反応を受けます。Cu（I）種は、事前に形成された錯体として導入されるか、または次のいずれかの方法で反応ポット自体に生成されます。
Cu 2+化合物は、Cuを（+2）から（+1）酸化状態に還元する還元剤（アスコルビン酸ナトリウムなど）の存在下で反応に添加されます。この方法でCu（I）種を生成する利点は、反応に塩基が不要になることです。また、還元剤の存在は、システムに入った可能性のある酸素を補います。酸素はCu（I）をCu（II）に酸化し、反応を妨げ、収率を低下させます。より一般的に使用される銅化合物の一つは、のCuSOである4。
Cu（0）金属の酸化
溶解性が問題となる場合は、銅のハロゲン化物を使用できます。ただし、ヨウ化物および臭化物のCu塩は、アミンの存在またはより高い温度のいずれかを必要とします。
一般的に使用される溶媒は、THF、DMSO、アセトニトリル、DMFなどの極性非プロトン性溶媒、およびトルエンなどの非極性非プロトン性溶媒です。純粋な溶媒または溶媒の混合物を使用することができる。
DIPEA（N、N-ジイソプロピルエチルアミン）およびEt 3 N（トリエチルアミン）が一般的に使用される塩基です。
機構
反応のメカニズムは、密度汎関数理論計算に基づいて提案されています。銅は1列目の遷移金属です。これは、電子構成 3D有する10 4S 1。その場で生成された銅（I）種は、末端アルキンの三重結合とパイ錯体を形成します。塩基の存在下で、最も酸性である末端水素が最初に脱プロトン化されて、Cuアセチリド中間体が得られます。研究によると、反応はCuに対して2次であることが示されています。遷移状態には2つの銅原子が関与していることが示唆されています。 一方の銅原子はアセチリドに結合し、もう一方の銅原子はアジドを活性化する働きをします。金属の中心は、窒素原子上の電子と協調します。この場合、アジドとアセチリドは同じCu原子に配位し使用されるリガンドは不安定であり、弱く配位している。アジドは1つの配位子を置換して、銅-アジド-アセチリド錯体を生成します。この時点で環化が起こります。これに続いてプロトン化が行われます。プロトン源は、塩基によって末端アセチレンから引き抜かれた水素です。生成物は解離によって形成され、触媒配位子錯体はさらなる反応サイクルのために再生されます。
反応は銅によって支援され、アセチリドと配位すると、アルキンCHのpKaが最大9.8単位低下します。したがって、特定の条件下では、塩基が存在しない場合でも反応を実施することができる。
触媒されていない反応では、アルキンは貧弱な求電子試薬のままです。したがって、高いエネルギー障壁は反応速度を遅くします。
リガンド支援
リガンド採用は、通常は不安定なすなわち彼らは簡単に移動させることができるされています。配位子は反応に直接的な役割を果たしませんが、配位子の存在には利点が配位子は、副生成物の分解と形成につながる相互作用からCuイオンを保護し、Cu（I）種のCu（II）への酸化も防ぎます。さらに、リガンドはプロトン受容体として機能するため、塩基が不要になります。
ルテニウム触媒作用
ルテニウムは、 1，3-双極アジド-アルキン環（-catalysed RuAACを）1，5-トリアゾールを与えます。末端アルキンのみが反応したCuAACとは異なり、RuAACでは末端アルキンと内部アルキンの両方が反応に関与できます。これは、ルテニウムアセチリドが触媒サイクルに関与していないことを示唆しています。
提案されたメカニズムは、最初のステップで、観客配位子が置換反応を受けて、アルキンとアジドのルテニウム含有メタロシル（ルテナサイクル）への酸化的カップリングによって変換される活性化複合体を生成することを示唆しています。新しいCN結合は、電気陰性度が高く、立体障害の少ないアルキンの炭素とアジドの末端窒素の間に形成されます。次に、メタラサイクル中間体は還元的脱離を受けて芳香族トリアゾール生成物を放出し、さらなる反応サイクルのために触媒または活性化錯体を再生します。
Cp * RuCl（PPh 3）2、Cp * Ru（COD）およびCp * は、一般的に使用されるルテニウム触媒です。シクロペンタジエニル（Cp）基を含む触媒も使用されます。ただし、ペンタメチルシクロペンタジエニル（Cp *）バージョンではより良い結果が観察されます。これは、観客の配位子の置換を容易にする立体的に要求の厳しいCp *グループが原因である可能性が
銀の触媒作用
最近、1，4-トリアゾールにつながる一般的なAg（I）触媒によるアジド-アルキン付加環化反応（Ag-AAC）の発見が報告されています。メカニズムの特徴は、銅（I）触媒プロセスの一般的に受け入れられているメカニズムに似ています。銀（I）-塩だけでは付加環化を促進するのに十分ではありません。ただし、結紮されたAg（I）ソースは、AgAAC反応では例外的であることが証明されています。 不思議なことに、あらかじめ形成された銀アセチリドはアジドと反応しません。ただし、銀アセチリドは銅（I）の触媒作用下でアジドと反応します。
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