Azoximer_bromide
Azoximer臭化商品名によって販売され、PolyoxidoniumによってPetrovax NPOは、水溶性カチオン性であるポリマー、アジュバントヘマグルチニン糖タンパク質ベースのインフルエンザワクチンとの使用のためにGrippol。臭化アゾキシマーは、分子量60〜100 kDaの1，4-エチレンピペラジン、1，4-エチレンピペラジン-N-オキシド、および（N-カルボキシメチレン）-1，4-エチレンピペラジニウムブロミドの3成分共重合体です。ポリ（1，4-エチレンピペラジン）の誘導体であり、親ポリマーを過酸化水素で部分酸化してN-オキシド基を導入した後、非酸化アミノ基をブロモ酢酸で四級化することにより合成されます。
臭化アゾキシマー
臨床データ
他の名前
ポリオキシドニウム、Synpol
ATCコード
L03AX（WHO）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
最大89％
消失半減期
25.4時間（静脈内経路）
識別子 IUPAC名 ポリ[[1-（カルボキシメチル）ピペラジン-1-イウム-1，4-ジイルブロミド]エチレン-co-[（ピペラジン-1，4-ジイル1-オキシド）エチレン]]
CAS番号
892497-01-7 ChemSpider なしUNII 90G53638ZD
化学的および物理的データ
方式
[[C 8 H 15 BrN 2 O 2 ] x [C 6 H 12 N 2 O] y ] n
モル質量
60000〜100000 g / mol
臭化アゾキシマーは、1996年から米国特許-5503830に登録され、1996年からロシア連邦に登録番号96/302/9、FS42-3906-00で登録されています。ではスロバキア、azoximer臭化6 mgの凍結乾燥物は、注射のためのソリューションのための急性および再発性感染症、アレルギー、敗血症性条件、手術後の合併症や治療誘発性免疫不全を含め、成人の二次免疫不全を伴う疾患の治療のために2002年から認可されています。
臭化アゾキシマーの臨床的有効性は、根拠に基づく医療の最新の基準を満たす独立した臨床研究では確認され十分な数の参加者がいる二重盲検無作為化プラセボ対照試験はほとんどなく、結果は十分に公表されています。影響力の高い科学雑誌と見なされています。
コンテンツ
1 歴史
2 医療用途
3 副作用
4 代謝
5 薬理学
6 臨床試験
7 参考文献
歴史
1970年代と80年代に実施された研究は、天然および合成の高分子化合物を介した感染に対する免疫応答の増強を対象としていました。 発見につながる予備作業が発表されたが、当時、ロシアの機関がロシアの科学雑誌にロシア語で研究を発表することが一般的に認められていた。 NPO Petrovax PharmLLCによって製造されています。
免疫学研究所での研究は、1980年代にミハイルゴルバチョフによってソビエト連邦全体で開始されたペレストロイカに関連する予算削減に続いて終了しました。当時、リード化合物である臭化アゾキシマーの研究は非常に進んでおり、さまざまな前臨床および臨床研究が行われてきました。免疫刺激活性を有する高分子化合物の臨床使用を支持する特許が申請されるまで、この間、臭化アゾキシマーの背後にある知的財産を保護するための努力がなされた。これは1996年に授与され、臭化アゾキシマーの開発を担当するチームは、アルカディネクラーソフ教授のリーダーシップの下で最初のネイティブ商業製薬会社（Petrovax NPO）を設立しました。
旧ソビエトブロック諸国の研究者は、過去20年間、臭化アゾキシマーに関する研究を発表し続けてきました。ただし、これらの出版物のほとんどは、引き続きロシア語のジャーナルに掲載されています。冷戦時代の孤立は、科学の報告方法に相違が見られ、ロシアの科学者は現代の出版社の厳しい要件に適応するのが難しいと感じた可能性が最新の検索エンジンとデータベースは（少なくとも研究抄録の）すぐに翻訳できるが、ロシア語で発表された研究には一定のバイアスがある。英語は依然として生物医科学の共通語であり、研究論文の完全な翻訳へのアクセスは依然として課題であり、大多数の国際ジャーナルとは異なり、ロシアのジャーナルのほとんどの記事は検索が難しく、引用管理システムでソースを取得することはできません（記事記述子の特別なコーディングはありません）。多くの西洋の研究科学者は、ロシアからの研究は貧しいと見続けています。これは、研究計画と統計分析の点で質が悪いと見られている出版物が多すぎることによって助けられません。
医療用途
当初から、臭化アゾキシマーは、局所および一般的な感染に対する宿主の耐性を高める可能性のある免疫調節薬として同定されました。現在、臭化アゾキシマーはウイルス感染症の治療に適応されています。
臭化アゾキシマーの最初の臨床応用の1つは、市販のインフルエンザワクチンでした。このワクチンでは、臭化アゾキシマーがワクチンの抗原成分であるヘマグルチニンとノイラミニダーゼに共有結合していました。いくつかのGrippolワクチンは、複雑な「ポリマーアジュバント-純粋な抗原」を使用する原理を実装する単一の技術プラットフォームに基づいて開発および承認されています：Grippol、Grippol plus、パンデミックMonoGrippol plus、GrippolQuadrivalent。約5000万人のレシピエントの分析によると、20年間の使用で、これらのワクチンは成人、子供、高齢者にとって安全で効果的であることが証明されています。Grippolファミリーのすべてのワクチンには、2つの共通の特徴が1つは、抗原の投与量が少ないこと、もう1つは、アジュバント臭化アゾキシマーが含まれていることです。
副作用
注射用溶液用のポリオキシドニウム凍結乾燥物は十分に許容されます。臨床開発中および定期的な承認後のファーマコビジランス活動を通じて、安全性の懸念は確認されませんでした。いくつかの公表された臨床研究は、気管支喘息、慢性再発性単純ヘルペス感染症、肺炎、腎盂腎炎、再発性泌尿生殖器クラミジア感染症を含むさまざまな状態に苦しんでいる臭化アゾキシマーで治療された患者に有害反応を報告しなかった。] およびアトピー性皮膚炎。副作用が報告されている場合、落ち着きのなさ、倦怠感、熱/発熱、無力感などが
代謝
N-酸化ポリエチレン-ピペラジン誘導体として、N-オキシド基の導入は、通常ポリアミンに固有の毒性を最小限に抑え、適切なレベルの免疫刺激を維持するために最適な組成が選択されたため、非常に重要です。さらに、骨格のN-オキシドユニットは、高温で分解してオキシムに、次にアミンおよびアルデヒド基に再配列することができます。その結果、共重合体鎖はより短い断片に切断され、それが体から放出される可能性が
薬理学
一般に、高分子電解質（合成または天然由来のイオン性高分子）は、典型的な抗原との混合物として導入されると免疫刺激剤として機能し、それによって免疫応答を数倍増強することが長い間知られています。臭化アゾキシマーによって誘発される免疫調節効果の分析は、IL-1H、腫瘍壊死因子（TNF）-αおよびIL-6などの炎症性サイトカイン産生に対するその刺激活性をinvitroで証明した。
インビトロ研究は、ナチュラルキラー細胞の脱顆粒の増加、T細胞増殖の増加、およびいくつかの共刺激分子の発現を伴う樹状細胞の拡大および成熟を含む、臭化アゾキシマーの複数の効果を示した。臭化アゾキシマーは細胞エンドソームセグメントに浸透し、そこでは過酸化水素の微小分子濃度の増加、いくつかのシグナル伝達分子および転写因子、特に無毒化および抗酸化特性を有する核因子カッパB（NF-κB）の活性化因子と関連しています。
このポリマーでは、血中食細胞による細胞内死滅の用量依存的な増加も観察されています。別の研究では、臭化アゾキシマーが白血球の殺菌活性に影響を与える可能性があることが立証されました。多くの慢性感染性炎症性疾患は、緩慢で再発性の経過を特徴とし、適切な治療に耐性があり、追加の免疫刺激を必要とします。ヒト末梢血白血球を臭化アゾキシマーと1時間インキュベートすると、摂取した黄色ブドウ球菌を用量依存的に殺す白血球の能力が増加することが確立されました。この増加は、健康な人と慢性肉芽腫症の患者の両方から得られた白血球で観察されました。臭化アゾキシマーは、100〜500μg / mLのすべての用量範囲で抗酸化活性も示しています。臭化アゾキシマーは、モルモットモデルにおいて、生きているブルセラ症ワクチンであるブルセラ菌株82-PS（ペニシリン感受性）に対する免疫応答を増強する能力を示しました。
臨床試験
臭化アゾキシマーの有効性と安全性は、急性および再発性の感染症やアレルギー状態など、二次免疫不全を伴うさまざまな疾患の患者で評価されています。合計5，000人以上の患者を登録する17以上の臨床試験と73の臨床研究研究が、さまざまな適応症にわたって実施されました。臨床研究では、3価の弱毒生麻疹、おたふく風邪、風疹ワクチンを用いて臭化アゾキシマーを評価しました。健康な子供は高レベルの特異抗体を産生できるため、ワクチン接種時に免疫応答を強化する必要がないことがわかっていますが、正常なT細胞含有量に影響を与える有害な要因（ウイルス性およびその他の疾患）に以前にさらされた子供は、この使用から恩恵を受ける可能性がありますアゾキシマー臭化物の。しかし、著者らは、TNF-βレベルの検出された増加とTh1型からTh2型への優勢な免疫応答の偏りは、この環境での臭化アゾキシマーの正の効果として認識できなかったことにも注目しています。
参考文献
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