バラノール – 日本語百科事典辞書

Balanol

バラノールは、真菌Verticilliumbalanoidesによって生成される真菌代謝産物です。これは、セリン/スレオニンキナーゼプロテインキナーゼA（PKA）およびプロテインキナーゼC（PKC）の強力な阻害剤であり、ATPと同様の方法で結合します。バラノールは、過剰活性化が癌を含むシグナル伝達の多くのヒト疾患に関連しているセリン/スレオニンキナーゼのファミリーのメンバーであるPKCの新規阻害剤を探して1993年に発見されました。ただし、バラノールに関する研究の多くは、分子構造の化学修飾がPKAへの結合にどのように影響するかに焦点を当てています。実際、バラノール、その化学的に変化した類似体、および特にPKAとの相互作用は、キナーゼの阻害における選択性とタンパク質の柔軟性の役割を明らかにするために使用されます。たとえば、PKAと複合体を形成したバラノールのX線結晶構造は、選択性を付与し、適切な機能に関与する別のセリン/スレオニンプロテインキナーゼであるH. sapiens Akt（PKB）の阻害剤の薬理学的有効性を改善するために使用されました多くの細胞プロセスの。
バラノール
識別子 IUPAC名 2-{[2，6-ジヒドロキシ-4-（{[（3 S、4 R）-3-[（4-ヒドロキシベンゼン）アミド]アゼパン-4-イル]オキシ}カルボニル）フェニル]カルボニル} -3-ヒドロキシ安息香酸
CAS番号
63590-19-2 YPubChem CID 5287736
IUPHAR / BPS 8142 DrugBank DB04098 Y ChemSpider 4450040 Y UNII O0N0E1MP23
化学的および物理的データ
方式
C 28 H 26 N 2 O 10
モル質量
550.520g ・mol -1
NSY （確認）

コンテンツ
1 構造
2 生物活性
2.1 バインディング 2.2 他のプロテインキナーゼに対する作用
3 参考文献

構造
化学構造は当初、IR分光法、水素1 NMR、炭素13 NMR、および2D NMRスペクトルデータの組み合わせによって特徴付けられ、PKAと複合体を形成したバラノールの結晶構造は1999年に解明されました。バラノール分子ベンゾフェノン、ヘキサヒドロアゼパン、4-ヒドロキシベンゾイル部分の3つの領域で構成されています。ベンゾフェノン部分とヘキサヒドロアゼパン部分はエステル結合を介して接続されており、アゼパン部分とベンゾイル部分はアミド結合を介して接続されています。さらに、バラノールは、オフィオコルジンと呼ばれることもこれは、バラノールの構造と位置アイソメトリックな構造を持つ真菌Cordycepsophioglossoidesによって生成される抗真菌剤です。つまり、オフィオコルジンでは、ベンゾフェノンは代わりにアミドを介してヘキサヒドロアゼパンに結合しています。4-ヒドロキシベンゾイル基とヘキサヒドロアゼパンはエステル結合で結合しています。
バラノールはATPの同族体であり、ATP分子のアデニン環、リボース、リン酸基などの結合を形成できる分子構造の異なる領域が具体的には、アミドリンカーを含むバラノールの4-ヒドロキシベンズアミド部分はATPのアデニンに対応し、ヘキサヒドロアゼパン部分はリボース領域に対応し、ベンゾフェノン環はATPの三リン酸に対応します。
キナーゼの結合と特異性に対する化学修飾の影響を研究するために、多数のバラノール同族体が合成されています。たとえば、ATPのリン酸基の類似体であるベンゾフェノン環の修飾は、異常に強力で特異的なプロテインキナーゼ阻害剤を生成します。さらに、これらのバラノール同族体の多くは、PKCよりもPKAに対して実質的な特異性を示します。たとえば、ベンゾフェノン環からのヒドロキシル基の除去（10 “-デオキシバラノールを生成）は、PKCよりもPKAに対して2桁大きい選択性を引き出します。強力な阻害活性は、ベンゾフェノン環および5員または7員のアゼパン環の存在。
バラノールの柔軟な構造も、その選択性において重要な役割を果たします。具体的には、バラノールの遠位ベンゾフェノン環は回転することができます。実際、PKAとの複合体では、バラノールの遠位ベンゾフェノン環が隣接する環とほぼ直交していることが観察されました。この柔軟性により、バラノールは、さまざまなプロテインキナーゼに対してその阻害特性を発揮するために、多数のタンパク質微小環境に適応することができます。いくつかのキナーゼに対するバラノールの選択性は、次に、これらのキナーゼの触媒的ATP結合部位によって許容されるさまざまな程度の柔軟性を表す可能性が

生物活性
バラノールは、プロテインキナーゼPKCおよびPKAの最も強力な天然阻害剤の1つです。バラノールは当初、スタウロスポリンと同様の阻害プロファイルで、ヒトのPKCおよびそのアイソフォームの多く（α、β-I、β-I、γ、δ、ε、η）を阻害することが発見されました。
親和性でPKC及びPKAの触媒ドメインに競合的に結合することによって機能するバラノール防止（K I ATPよりも大きさ以上の≥4 nM）を3桁。 ATPが結合していないと、これらのキナーゼはATPからキナーゼの標的基質へのγ-リン酸の転移を触媒することができず、したがって機能が妨げられます。

バインディング
結合したバラノールは、4-ヒドロキシベンズアミドのヒドロキシル酸素原子からベンゾフェノン部分の最も遠位のカルボキシル酸素原子まで17.2Å伸び、PKAの大小の触媒ローブの間に収まり、活性体の内縁から外口まで伸びます。 -酵素の部位ATP結合裂。裂け目のグリシンが豊富なループと小さな葉は、緊密な誘導適合結合を可能にします。
PKAのATP結合ポケットの各サブサイトは、PKAの組換えマウス触媒サブユニットの研究で観察されたように、バラノール分子の置換基によって占められています。 PKAのアデニンサブサイトには疎水性成分があり、電子を供与および受容して、1つまたは2つの平面環状環と水素結合を形成する可能性が具体的には、Val123の主鎖窒素とGlu121のカルボニル酸素原子は、4-ヒドロキシルベンゾイル部分のバラノールの単一ヒドロキシル基と水素結合を形成することができます。ATP分子では、Val123アミド水素原子がATPのプリン環N1原子から電子を受け取り、Glu121バックボーンのカルボニル酸素原子がATPプリン環N6原子に電子を供与します。バラノールのようなATPの模倣物は、それらの平面置換基が好ましい非極性相互作用を行うことができるため、疎水性アデニン結合ポケット内に固定することができます。リボースサブサイトは、バラノールのアキセパン環によって占められています。具体的には、アゼパン環のN1原子は、触媒ループのGlu170の主鎖カルボニル酸素原子と水素結合します。アゼパン環内の原子は、残基Gly50、Flu127、およびGlu170との良好な非極性接触も行うことができます。他の相互作用も発生しますが、極性および非極性相互作用のほとんどは、リン酸結合サブサイトを構成する残基と相互作用するバラノールのベンゾフェノン置換基を含みます。たとえば、バラノールのベンゾフェノン環は、Leu74やGln84などのさまざまな非保存残基に加えて、Gly52、Phe54、Asp184などのPKA内の多数の高度に保存された残基と相互作用します。PKAの保存された残基のほとんどはATPと相互作用しますが、ATPと保存されていない残基との相互作用は発生しません。
6つの秩序ある水分子もPKAへのバラノール結合に重要な役割を果たします。Leu49やTyr330などのいくつかのPKA残基は、保存された水分子と水素結合します。これらの水分子は、バラノールとPKAの触媒裂の残留物との間の相互作用も仲介します。たとえば、2つの水分子がブリッジを形成して、バラノールのN1 ‘原子がTyr330のヒドロキシル基と相互作用できるようにします。
しかし、バラノールとATP結合部位との緊密な相互作用は、阻害剤としてのバラノールの効力につながりますが、水素結合によるものではなく、分子が行う主要な非極性相互作用によるものです。たとえば、バラノールのベンゾフェノン環は、グリシンが豊富なループの横にあり、より極性の高い触媒ループから離れています。ATPの三リン酸と比較して、バラノールのベンゾフェノン環を収容すると、触媒側鎖Phe54とSer53の再配列が誘導され、極性と非極性の好ましい相互作用が可能になり、これらのキナーゼに対するバラノールの強力な阻害効果に寄与する可能性が

他のプロテインキナーゼに対する作用
バラノールはPKAおよびPKCの触媒コアのATP結合部位で特異的に作用するため、バラノールは保存されたATP結合部位を共有するすべてのセリン/スレオニンキナーゼを阻害できると当初は仮定されていました。ただし、バラノールはすべてのセリン/スレオニンキナーゼを均一に阻害するわけではありません。バラノールへの親和性は大きく異なり（K i = 1.6–742 nM）、ATPに対するこれらのキナーゼの親和性はほとんど変化しませんが（13–60μM）、セリン/スレオニンプロテインキナーゼファミリーのいくつかのメンバーはまったく影響を受けません。バラノールは、アイソフォームを含む cGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）、PKA、およびPKCに対して最も強力な阻害効果（K i = 1.6–6.4 nM）を示します。 Ca 2 +-カルモジュリン調節キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK / Erk1）、および特定のサイクリン依存性キナーゼに対しては、影響がはるかに少ない（K i = 30 – 742 nM）。。さらに、バラノールは2つのチロシンプロテインキナーゼであるSCキナーゼも上皮成長因子受容体キナーゼも阻害しません。

参考文献
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