Bcl-2 – 日本語百科事典辞書

Bcl-2
BCL2遺伝子によってヒトにコードされるBcl-2（B細胞リンパ腫2）は、阻害（抗アポトーシス）または誘導のいずれかによって細胞死（アポトーシス）を調節するレギュレータータンパク質のBcl-2ファミリーの創設メンバーです。（アポトーシス促進性）アポトーシス。これはあらゆる生物で同定された最初のアポトーシス調節因子でした。 BCL2 利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
1G5M、1GJH、1YSW、2O21、2O22、2O2F、2W3L、2XA0、4AQ3、4IEH、4LVT、4LXD、4MAN、5AGW、5AGX、5FCG
識別子
エイリアス
BCL2、Bcl-2、PPP1R50、B細胞CLL /リンパ腫2、アポトーシス調節因子、BCL2アポトーシス調節因子、遺伝子、bcl-2
外部ID
OMIM：151430 MGI：88138 HomoloGene：527 GeneCards：BCL2
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 18番染色体（ヒト）
バンド 18q21.33 始める
63，123，346 bp
終わり
63，320，128 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 1番染色体（マウス）
バンド
1 E2.1 | 1 49.76 cM
始める
106，538，178 bp
終わり
106，714，274 bp
RNA発現パターン
その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
• タンパク質ホスファターゼ結合• 転写因子結合• タンパク質ホスファターゼ2A結合• チャネル阻害剤活性• タンパク質ホモ二量体化活性• チャネル活性• プロテアーゼ結合• GO：0001948タンパク質結合• 配列特異的DNA結合• BH3ドメイン結合• 同一タンパク質結合• タンパク質ヘテロ二量体化活性• ユビキチンタンパク質リガーゼ結合
細胞成分
• 細胞質• サイトゾル• 核膜• 膜• ミトコンドリア• 核• ミトコンドリア膜• ミエリン鞘• ミトコンドリア外膜• 小胞体• 細孔複合体• 膜の不可欠な構成要素• 細胞内解剖学的構造• 小胞体膜• 核質• タンパク質含有複合体
生物学的プロセス
• ニューロンアポトーシスプロセスの負の調節• 内因性アポトーシスのシグナル伝達経路の酸化ストレスに応答した• 尿管芽の開発• 腎臓系プロセス• 臓器成長• T細胞分化における胸腺• リンパ球の恒常性• ステロイドホルモンへの応答• GO：触媒の0048554正の調節活動• 耳の発達• 糸球体の発達• 胚発生後• DNA損傷刺激に対する細胞応答• T細胞の恒常性• 骨化の負の調節• 有糸分裂細胞周期のG1 / S遷移の負の調節• 平滑筋細胞の遊走の正の調節• 調節タンパク質局在の変化• 細胞老化• T細胞分化• B細胞系統の関与• 虚血への応答• ミトコンドリア膜透過性の調節• 体液性免疫応答• ウイルスに対する防御応答• 間葉系細胞の発達• 多細胞生物の成長の正の調節• 動物器官の形態形成• 発達上の色素沈着• 毛包形態形成• B細胞の分化• 細胞集団の増殖• 後腎の開発• メラニン細胞分化• オートファジーの負の調節• ニューロン成熟の正の調節• 骨髄細胞のアポトーシスプロセスの負の調節• 低酸素症に対する細胞応答• 顔料顆粒組織• 電池の負の調節人口増殖• B細胞受容体シグナル伝達経路• 有機物質に対する細胞応答• アポトーシスプロセスの調節• サイトカインに応答• グルコース飢餓に対する細胞応答• タンパク質の安定性の調節• 骨化• メラノサイトの正の調節分化• 軸索再生• 腎臓開発• アクチンフィラメントの組織化• 胸腺の発達• 内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節• アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節• ニコチンへの応答• 脾臓の発達• 小胞体カルシウムイオンホメオスタシス• 骨格の正の調節アル筋線維の発達• 酸化ストレスへの応答• リンパ系前駆細胞の分化• ペプチジルセリンリン酸化の正の調節• CD8陽性、アルファ-ベータT細胞系統の関与• 反応性酸素種の代謝プロセス• 網膜細胞プログラム細胞死の負の調節• 尿管芽の形態形成に関与分岐• 腺形態形成• 細胞増殖の正の調節• B細胞増殖の正の調節• 細胞増殖の負の調節• ガンマ放射線への応答• 内因性アポトーシスのシグナル伝達経路の正の調節• 有害物質への応答• 消化管の形態形成• ニューロンのアポトーシスプロセス• 男性の生殖腺の発達• タンパク質のヘテロ二量体化活性の調節• 糖タンパク質の生合成プロセスの調節• ウイルスゲノム複製の調節• 女性の妊娠• ミトコンドリアの脱分極の負の調節• タンパク質の脱リン酸化• タンパク質のポリユビキチン化• 細胞カルシウムイオンホメオスタシス• B細胞ホメオスタシス• 行動恐怖反応• 卵母細胞の発達• 細胞-マトリックス接着の規制• 鉄イオンに対する応答• 細胞移動の負の調節• オートファジーの規制• 発達色素沈着の正の調節• 発達成長• 貫通型トランスポーター活性の調節• 卵胞発育• 遺伝子発現の調節• の負の調節細胞質へのカルシウムイオン輸送• 骨芽細胞増殖の負の調節• 組織内の細胞の数の恒常性• 色素• 放射線に応答• GO：触媒活性の0048552調節• ペプチジル-スレオニンリン酸化• タンパク質のホモ二量体活性の調節• アノイキスの負の調節• 過酸化水素への応答• T細胞系統の関与• 蝸牛核の発達• 白血球ホメオスタシス• プログラムされた細胞死の調節• カルシウムイオン輸送の調節• 軸索形成• 細胞のpH低下の負の調節• グルココルチコイドへの反応• 細胞周期の調節• 調節ミトコンドリア膜電位の変化• メラニン代謝プロセス• 焦点接着アセンブリ• アポトーシスシグナル伝達経路に関与するミトコンドリア膜へのタンパク質挿入の正の調節• B細胞増殖• 小胞体ストレスに応答した内因性アポトーシスシグナル伝達経路• 免疫系の発達• アポトーシスミトコンドリアの変化• ペプチジル-セリンリン酸化• 窒素利用の調節• 細胞形態形成• 細胞集団増殖の正の調節• 反応性酸素種代謝プロセスの負の調節• UV-Bへの応答• 発生色素沈着の調節• 外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節リガンド• デスドメイン受容体を介した外因性アポトーシスシグナル伝達経路• 薬物への応答• ミトコンドリアからのチトクロームcの放出• 有糸分裂細胞サイクルの負の調節• リガンドの非存在下での外因性アポトーシスシグナル伝達経路• アポトーシスプロセス• 膜貫通 e輸送• DNA損傷に応答した内因性アポトーシスシグナル伝達経路• 成長• 細胞間接着• サイトカイン媒介シグナル伝達経路• アポトーシスプロセスの負の調節• 造血• 成長の調節• DNA損傷に応答した内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節p53クラスメディエーターによる
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみ Entrez596 12043 nsembl ENSG00000171791 ENSMUSG00000057329 niProt P10415 P10417
RefSeq（mRNA）NM_000633 NM_000657 NM_009741 NM_177410
RefSeq（タンパク質）NP_000624 NP_000648 NP_033871 NP_803129
場所（UCSC）
18番染色体：63.12 – 63.32 Mb
Chr 1：106.54 – 106.71 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

人間の表示/

マウスの表示/
Bcl-2は、濾胞性リンパ腫の染色体14および18が関与する染色体転座で最初に記述された一連のタンパク質の2番目のメンバーであるため、B細胞リンパ腫2に由来します。オーソログ（マウスのBcl2など）は、完全なゲノムデータが利用可能な多くの哺乳類で同定されています。
同様BCL3、BCL5、BCL6、BCL7A、BCL9、およびBCL10、それは臨床的意義があるリンパ腫。

コンテンツ
1 アイソフォーム
2 正常な生理学的機能
3 病気における役割
3.1 癌
3.2 自己免疫疾患
3.3 他の
4 診断用途
5 標的療法
5.1 オブリメルセン
5.2 ABT-737およびナビトクラックス（ABT-263）
5.3 ベネトクラクス（ABT-199）
6 相互作用
7 も参照してください
8 参考文献
9 外部リンク

アイソフォーム
Bcl-2の2つのアイソフォーム、アイソフォーム1とアイソフォーム2は、同様の折り畳みを示します。ただし、これらのアイソフォームがBADおよびBAKタンパク質に結合する能力、および結合溝の構造トポロジーと静電ポテンシャルの結果は、2つのアイソフォームの抗アポトーシス活性の違いを示唆しています。

正常な生理学的機能
BCL-2はミトコンドリアの外膜に局在しており、細胞の生存を促進し、アポトーシス促進タンパク質の作用を阻害する上で重要な役割を果たしています。BaxやBakなどのBCL-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質は、通常、ミトコンドリア膜に作用して、アポトーシスカスケードの重要なシグナルであるシトクロムCとROSの透過性と放出を促進します。これらのアポトーシス促進タンパク質は、次にBH3のみのタンパク質によって活性化され、BCL-2およびその相対的なBCL-X1の機能によって阻害されます。
調査されているBCL-2の追加の非標準的な役割がBCL-2はミトコンドリアのダイナミクスを調節することが知られており、ミトコンドリアの融合と核分裂の調節に関与しています。さらに、膵臓ベータ細胞では、BCL-2とBCL-X1が代謝活性とインスリン分泌の制御に関与していることが知られており、BCL-2 / X1の阻害は代謝活性の増加を示しますが、さらにROS産生も増加します。これは、需要が高い状況で代謝保護効果があることを示唆しています。

病気における役割
参照：
疾患におけるアポトーシスの影響
Bcl-2遺伝子の損傷は、黒色腫、乳房、前立腺、慢性リンパ性白血病、肺癌などの多くの癌の原因、および統合失調症と自己免疫の考えられる原因として特定されています。それはまた癌治療への抵抗の原因です。

癌
癌は、細胞増殖と細胞死の間の恒常性バランスの乱れとして見ることができます。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現、およびアポトーシス促進遺伝子の過少発現は、癌の特徴である細胞死の欠如をもたらす可能性が例はリンパ腫で見ることができます。リンパ球のみでの抗アポトーシスBcl-2タンパク質の過剰発現は癌を引き起こしません。しかし、Bcl-2と癌原遺伝子mycの同時過剰発現は、リンパ腫を含む攻撃的なB細胞悪性腫瘍を引き起こす可能性がにおいて、濾胞性リンパ腫は、染色体転座は、一般的に第十四と18との間に生じる染色体- T（14; 18） -隣染色体18からのBcl-2遺伝子を配置免疫グロブリン染色体14のこの融合上の重鎖遺伝子座を遺伝子が調節解除され、過度に高レベルのBcl-2の転写を引き起こします。これにより、これらの細胞のアポトーシス傾向が低下します。Bcl-2の発現は小細胞肺がんで頻繁に見られ、1件の研究で76％の症例を占めています。

自己免疫疾患
アポトーシスは免疫系の調節に積極的な役割を果たしています。それが機能しているとき、それは中枢性および末梢性耐性の両方を介して自己抗原に対する免疫無反応を引き起こす可能性がアポトーシスの欠陥の場合、それは自己免疫疾患の病因的側面に寄与する可能性が自己免疫疾患の1型糖尿病は、アポトーシスの欠陥によって引き起こされる可能性があり、これは異常なT細胞AICDおよび末梢性免疫寛容の欠陥につながります。樹状細胞は免疫系の最も重要な抗原提示細胞であるという事実のために、それらの活性はアポトーシスなどのメカニズムによって厳密に調節されなければなりません。研究者は、Bim -/-である樹状細胞を含むマウスは、効果的なアポトーシスを誘導できないため、正常な樹状細胞を含むマウスよりも自己免疫疾患に苦しむことを発見しました。他の研究では、樹状細胞の寿命は、抗アポトーシスBcl-2に依存するタイマーによって部分的に制御される可能性があることが示されています。

他の
アポトーシスは、さまざまな病気の調節に重要な役割を果たします。たとえば、統合失調症は、アポトーシス促進因子とアポトーシス抑制因子の異常な比率が病因に寄与する可能性がある精神障害です。いくつかの証拠は、これがBcl-2の異常な発現およびカスパーゼ-3の発現の増加に起因する可能性があることを示唆しています。

診断用途
Bcl-2に対する抗体は、免疫組織化学で使用して、抗原を含む細胞を特定することができます。健康な組織では、これらの抗体はマントルゾーンのB細胞や一部のT細胞と反応します。ただし、陽性細胞は濾胞性リンパ腫や他の多くの種類の癌でかなり増加します。場合によっては、生検でのBcl-2染色の有無が、患者の予後または再発の可能性にとって重要である可能性が

標的療法
開発中または現在診療所にある標的化された選択的Bcl-2阻害剤には以下が含まれます。

オブリメルセン
アンチセンスオリゴヌクレオチド薬、オブリメルセン（G3139）は、によって開発されたジェンタインコーポレーテッのBcl-2を標的とします。アンチセンスDNAまたはRNA鎖非コードと（それぞれRNA又はタンパク質を産生するための鋳型である）コード鎖に相補的です。アンチセンス薬剤は、 mRNAとハイブリダイズし、不活性化を防止することをRNAの短い配列であるタンパク質を形成されること。
ヒトのリンパ腫細胞（Tと（14; 18）転座）増殖によって阻害することができるアンチセンスRNA開始をターゲットコドンのBcl-2の領域のmRNA。インビトロ研究は、Bcl-2mRNAの最初の6つのコドンに相補的であるGenasenseの同定につながりました。
これらは、リンパ腫の第I / II相試験で成功した結果を示しました。大規模な第III相試験が2004年に開始されました。 2016年の時点で、この薬は承認されておらず、その開発者は廃業していました。

ABT-737およびナビトクラックス（ABT-263）
2000年代半ば、アボットラボラトリーズは、ABT-737として知られるBcl-2、Bcl-xL、およびBcl-wの新規阻害剤を開発しました。この化合物は、これらのBcl-2ファミリータンパク質を標的とするBH3模倣小分子阻害剤（SMI）のグループの一部ですが、A1またはMcl-1は標的としません。ABT-737は、Bcl-2、Bcl-xL、およびBcl-wに対する親和性が高いため、以前のBCL-2阻害剤よりも優れています。インビトロ研究は、B細胞悪性腫瘍の患者からの一次細胞がABT-737に感受性があることを示しました。 ABT-737はアポトーシスを直接誘導しません。それはアポトーシスシグナルの効果を増強し、小細胞肺癌およびリンパ腫株の細胞の単剤メカニズムに基づく死滅を引き起こします。
動物モデルでは、生存率を改善し、腫瘍の退縮を引き起こし、高い割合のマウスを治癒します。患者の異種移植片を利用した前臨床試験において、ABT-737はリンパ腫および他の血液癌の治療に有効性を示した。その好ましくない薬理学的特性のため、ABT-737は臨床試験には適切ではありませんが、経口で生物学的に利用可能な誘導体ナビトクラックス（ABT-263）は、小細胞肺がん（SCLC）細胞株に対して同様の活性を示し、臨床試験に入っています。ナビトクラックスによる臨床反応は有望であったが、血小板のBcl-xL阻害により、治療中の患者で機械的な用量制限血小板減少症が観察された。

ベネトクラクス（ABT-199）
Bcl-xL阻害の結果としてのナビトクラックスの用量制限血小板減少症のため、アッヴィはBcl-2を阻害するが、Bcl-xLまたはBcl-wを阻害しない高度に選択的な阻害剤ベネトクラクス（ABT-199）の開発に成功しました。臨床試験では、慢性リンパ性白血病（CLL）の患者に対する、Bcl-2タンパク質の機能を遮断するように設計されたBH3模倣薬であるベネトクラクスの効果が研究されました。良好な反応が報告されており、血小板減少症はもはや観察され第3相試験は2015年12月に開始されました。 17-p欠失に関連するCLLの二次治療として2016年4月に米国FDAによって承認されました。これはBCL-2阻害剤の最初のFDA承認でした。 2018年6月、FDAは、17p欠失の有無にかかわらず、依然として二次治療として、CLLまたは小リンパ球性リンパ腫の患者の承認を拡大した。

相互作用

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要 Bcl-2は以下と相互作用することが示されています：
BAK1、 BCAP31、 BCL2のような1、
BCL2L11、 BECN1、入札、 BMF、 BNIP2、
BNIP3、
BNIPL、
悪い
BAX、
BIK、
C-Raf、 CAPN2、 CASP8、
Cdk1、
HRK、 RS1、 yc、 R4A1、
ノクサ、 PP2CA、 SEN1、 AD9A、 RAS、 TN4、 MN1、
SOD1、および
TP53BP2。

も参照してください
アポトーシス
アポトソーム
Bcl-2相同アンタゴニストキラー（BAK）
Bcl-2関連Xタンパク質（BAX） Bcl-xL BH3相互作用ドメインデスアゴニスト（BID）
カスパーゼ
シトクロムc
ノクサ Mcl-1 ミトコンドリア
小眼球症関連転写因子
タンパク質ミメティック
p53アップレギュレートされたアポトーシスモジュレーター（PUMA）
老化細胞除去薬

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外部リンク
Bcl-2ファミリーデータベース
celldeath.deのBcl-2ファミリー
caspases.orgで影響別にソートされたBcl-2出版物
米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）のbcl-2 + Genes
米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）のc-bcl-2 + Proteins
UCSC GenomeBrowserのヒトBCL2ゲノム位置とBCL2遺伝子詳細ページ。
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP10415（ヒトアポトーシスレギュレーターBcl-2）。”