Bcl-2ファミリー – 日本語百科事典辞書

Bcl-2_family

Bcl-2ファミリー（TC＃1.A.21）は、Bcl-2相同性（BH）ドメインを共有する進化的に保存された多数のタンパク質で構成されています。Bcl-2ファミリーは、ミトコンドリアでのプログラムされた細胞死の一形態であるアポトーシスの調節で最も注目に値します。Bcl-2ファミリータンパク質は、アポトーシスを促進または阻害し、アポトーシスの内因性経路の重要なステップであるミトコンドリア外膜透過性（MOMP）を制御することによってアポトーシスを制御するメンバーで構成されています。2008年までにBcl-2ファミリーの合計25個の遺伝子が同定された。
アポトーシス調節タンパク質、Bcl-2ファミリー
プログラム細胞死の阻害剤であるヒトBcl-xLの構造。
識別子
シンボルcl-2 Pfam F00452 InterPro PR002475
頭いいM00337 PROSITE DOC00829 SCOP2
1maz / SCOPe / SUPFAM
OPMスーパーファミリー 40 OPMタンパク質 2l5b メンブレノーム 232 利用可能なタンパク質構造：
Pfam
構造/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要

コンテンツ
1 構造
1.1 ドメイン
2 関数
2.1 作用部位
2.2 輸送反応
3 BH3のみの家族
4 例
5 も参照してください
6 参考文献

構造

Bcl-2ファミリーのドメイン
Bcl-2ファミリータンパク質は、両親媒性α-ヘリックスに囲まれた疎水性 α-ヘリックスからなる一般的な構造を持っています。ファミリーの一部のメンバーは、c末端に膜貫通ドメインを持っており、主にミトコンドリアに局在化するように機能します。
Bcl-x（L）は233アミノアシル残基（aas）の長さであり、膜内にある場合、単一の非常に疎水性の推定膜貫通α-ヘリックスセグメント（残基210-226）を示します。Bcl-xのホモログには、Bax（ラット; 192 aas）およびBak（マウス; 208 aas）タンパク質が含まれ、これらもアポトーシスに影響を及ぼします。ヒトBcl-x（L）の単量体可溶型の高分解能構造は、X線結晶学とNMRの両方によって決定されています。
この構造は、両親媒性ヘリックスに囲まれた2つの中央の主に疎水性のαヘリックスで構成されています。Bcl-X（L）のα-ヘリックスの配置は、ジフテリア毒素とコリシンの配置に似ています。ジフテリア毒素は膜貫通孔を形成し、毒性の触媒ドメインを動物細胞の細胞質に移動させます。コリシンは同様に脂質二重層に細孔を形成します。したがって、構造的相同性は、BH1およびBH2ドメイン（Bcl-X（L）Bcl-2およびBax）を含むBcl-2ファミリーメンバーが同様に機能することを示唆しています。

ドメイン
Bcl-2ファミリーのメンバーは、Bcl-2相同性（BH）ドメイン（BH1、BH2、BH3、およびBH4という名前）と題された相同性の4つの特徴的なドメインの1つ以上を共有します（図を参照）。分子クローニングによるこれらのドメインの欠失は生存/アポトーシス率に影響を与えるため、BHドメインは機能にとって重要であることが知られています。Bcl-2やBcl-xLなどの抗アポトーシスBcl-2タンパク質は、4つのBHドメインすべてを保存します。BHドメインは、アポトーシス促進性のBcl-2タンパク質を、いくつかのBHドメインを持つタンパク質（BaxやBakなど）またはBH3ドメインのみを持つタンパク質（Bim BidやBADなど）に細分化する役割も果たします。
Bcl-2ファミリーに属するすべてのタンパク質には、BH1、BH2、BH3、またはBH4ドメインのいずれかが含まれています。すべての抗アポトーシスタンパク質にはBH1およびBH2ドメインが含まれ、一部には追加のN末端BH4ドメイン（Bcl-2、Bcl-x（L）およびBcl-w）が含まれます。これは、次のような一部のアポトーシス促進タンパク質にも見られます。 Bcl-x（S）、Diva、Bok-LおよびBok-S。一方、すべてのアポトーシス促進タンパク質は、Bcl-2ファミリーの他のタンパク質との二量体化に必要であり、それらの殺傷活性に重要なBH3ドメインを含み、それらのいくつかはBH1およびBH2ドメイン（BaxおよびBak）も含みます。BH3ドメインは、Bcl-2やBcl-x（L）などの一部の抗アポトーシスタンパク質にも存在します。3つの機能的に重要なBcl-2相同領域（BH1、BH2、およびBH3）は、空間的に近接しています。それらは細長い裂け目を形成し、他のBcl-2ファミリーメンバーに結合部位を提供する可能性が

関数

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要調節された細胞死（アポトーシス）は、成長因子の離脱や毒素などのイベントによって引き起こされます。これは、プログラム細胞死に対する阻害効果（抗アポトーシス）または阻害剤の保護効果（アポトーシス促進）のいずれかを有する調節因子によって制御されます。多くのウイルスは、標的細胞がすぐに死ぬのを防ぐ独自の抗アポトーシス遺伝子をコード化することにより、防御的アポトーシスに対抗する方法を発見しました。
Bcl-xは、哺乳類細胞におけるプログラム細胞死の主要な調節因子です。長い形式（Bcl-x（L）は細胞死抑制活性を示しますが、短いアイソフォーム（Bcl-x（S））とβアイソフォーム（Bcl-xβ）は細胞死を促進します。Bcl -x（L）、Bcl-x（S）、およびBcl-xβは、代替RNAスプライシングによって誘導された3つのアイソフォームです。
Bcl-2遺伝子ファミリーがどのようにアポトーシス促進効果または抗アポトーシス効果を発揮するかについては、いくつかの理論が重要なものは、これは、マトリックスCa 2 +、pH、および電圧の調節に関与するミトコンドリア内部透過性遷移孔の活性化または不活性化によって達成されると述べています。また、いくつかのBcl-2ファミリータンパク質が放出（プロアポトーシスメンバー）または阻害（抗アポトーシスメンバー）を誘導することができると考えられるシトクロムcへのサイトゾルリーディング、一度が、カスパーゼ9およびカスパーゼ3を活性化し、アポトーシスに。Zamzami etal。シトクロムcの放出は、ミトコンドリア内膜のPT細孔によって間接的に媒介されることを示唆している。強力な証拠は、外膜のMAC細孔の初期の意味を示唆している。
別の理論は、Rhoタンパク質がBcl-2、Mcl-1、およびBidの活性化に役割を果たすことを示唆しています。Rho阻害は、抗アポトーシスBcl-2およびMcl-1タンパク質の発現を減少させ、アポトーシス促進性Bidのタンパク質レベルを増加させますが、BaxまたはFLIPレベルには影響しませんでした。Rho阻害は、培養ヒト内皮細胞のカスパーゼ-9およびカスパーゼ-3依存性アポトーシスを誘導します。

作用部位
これらのタンパク質は、動物細胞のミトコンドリア外膜に局在しており、電位依存性陰イオンチャネルポリン（VDAC）と複合体を形成すると考えられています。Bcl-2とVDAC1またはVDAC3に由来するペプチドとの相互作用は、シトクロムcの放出を阻害することにより細胞死を防ぎます。Bcl-2と二重層再構成精製VDACとの直接相互作用が実証され、Bcl-2はチャネルコンダクタンスを減少させました。
ミトコンドリア内にはアポトーシス因子（シトクロムc、Smac / Diabloホモログ、近江）があり、放出されるとアポトーシスの死刑執行人であるカスパーゼを活性化します。それらの機能に応じて、一度活性化されると、Bcl-2タンパク質はこれらの因子の放出を促進するか、ミトコンドリアに隔離されたままにします。活性化されたアポトーシス促進性のBakおよび/またはBaxはMACを形成し、シトクロムcの放出を仲介しますが、抗アポトーシス性のBcl-2は、おそらくBaxおよび/またはBakの阻害を通じてそれをブロックします。
Bcl-2ファミリーのタンパク質は核周囲エンベロープにも存在し、多くの体組織に広く分布しています。人工脂質二重層にオリゴマーの細孔を形成するそれらの能力は文書化されていますが、細孔形成の生理学的重要性は明らかではありません。これらのタンパク質はそれぞれ、ある程度のイオン選択性など、独特の特性を持っています。

輸送反応
膜に埋め込まれたオリゴマーのBcl-2ファミリーメンバーに対して提案されている一般化された輸送反応は次のとおりです。
シトクロムc（ミトコンドリア膜間腔）⇌シトクロムc（細胞質）

BH3のみの家族
Bcl-2ファミリーのタンパク質のBH3のみのサブセットには、単一のBH3ドメインのみが含まれています。BH3のみのメンバーは、アポトーシスの促進に重要な役割を果たします。BH3のみの家族は、Bim、Bid、BADなどです。さまざまなアポトーシス刺激が特定のBH3のみのファミリーメンバーの発現および/または活性化を誘導し、ミトコンドリアに移行してBax / Bak依存性アポトーシスを開始します。

例
これらのドメインを含むことが知られているタンパク質には、脊椎動物のBcl-2（アルファおよびベータアイソフォーム）およびBcl-x（アイソフォームBcl-x（L））が含まれます。
BCL2L1、BCL2L2、BCL2L10、BCL2L13、BCL2L14 BOK MCL1

も参照してください
Bcl-2阻害剤、このタンパク質ファミリーを標的とする抗がん剤
B細胞CLL /リンパ腫、より広いグループ
BCL-2データベース、BCL-2タンパク質のリファレンスデータベース

参考文献
^ Muchmore SW、Sattler M、Liang H、他。（1996年5月）。「プログラム細胞死の阻害剤であるヒトBcl-xLのX線およびNMR構造」。自然。381（6580）：335–41。Bibcode：1996Natur.381..335M。土井：10.1038 / 381335a0。PMID 8692274。S2CID 4279148。
^ ユール、リチャードJ。; Strasser、Andreas（2008）。「BCL-2タンパク質ファミリー：細胞死を媒介する反対の活動」。ネイチャーレビュー分子細胞生物学。9（1）：47–59。土井：10.1038 / nrm2308。PMID 18097445。S2CID 7033834。

^ Chao DT、Korsmeyer SJ（1998）。「BCL-2ファミリー：細胞死の調節因子」。アンヌ。イムノル牧師。16：395–419。土井：10.1146 /annurev.immunol.16.1.395。PMID 9597135。
^ はるかに、南西; サトラー、M。; Liang、H。; メドウズ、RP; ハーラン、JE; ユン、HS; Nettesheim、D。; チャン、BS; トンプソン、CB（1996-05-23）。「プログラム細胞死の阻害剤であるヒトBcl-xLのX線およびNMR構造」。自然。381（6580）：335–341。Bibcode：1996Natur.381..335M。土井：10.1038 / 381335a0。ISSN 0028から0836まで。PMID 8692274。S2CID 4279148。

^ Reed JC、Zha H、Aime-Sempe C、Takayama S、Wang HG（1996）。Bcl-2ファミリータンパク質の構造機能分析。プログラム細胞死の調節因子。アドバンス Exp。Med。Biol。実験医学と生物学の進歩。406。pp。99–112。土井：10.1007 / 978-1-4899-0274-0_10。ISBN
978-1-4899-0276-4。PMID 8910675。
^ Vaux DL（1993）。「壊死生物学のブームの時」。Curr。Biol。3（12）：877–878。土井：10.1016 / 0960-9822（93）90223-B。PMID 15335822。S2CID 9638716。

^ Milliman CL、Korsmeyer SJ、Wang K、Yin XM、Chao DT（1996）。「BID：新規BH3ドメインのみのデスアゴニスト」。GenesDev。10（22）：2859–2869。土井：10.1101 /gad.10.22.2859。PMID 8918887。
^ ボイジー、LH; González-García、M。; ポステマ、CE; 丁、L。; Lindsten、T。; トゥルカ、LA; マオ、X。; Nuñez、G。; トンプソン、CB（1993-08-27）。「bcl-x、アポトーシス細胞死の優性調節因子として機能するbcl-2関連遺伝子」（PDF）。セル。74（4）：597–608。土井：10.1016 / 0092-8674（93）90508-n。hdl：2027.42 / 30629。ISSN 0092から8674まで。PMID 8358789。S2CID 13542617。
^ 辻本恭子; 清水聡（2000-01-21）。「Bcl-2ファミリー：生死のスイッチ」。FEBSレター。466（1）：6–10。土井：10.1016 / s0014-5793（99）01761-5。ISSN 0014から5793まで。PMID 10648802。S2CID 29229869。

^ Zamzami N、Brenner C、Marzo I、Susin SA、Kroemer G（1998年4月）。「Bcl-2様腫瘍性タンパク質の細胞内およびミトコンドリア下の作用機序」。オンコジーン。16（17）：2265–82。土井：10.1038 /sj.onc.1201989。PMID 9619836。
^ Kinnally KW、Antonsson B。「アポトーシスにおける2つのミトコンドリアチャネル、MACとPTPの物語」。アポトーシス。12（5）：857–68。土井：10.1007 / s10495-007-0722-z。PMID 17294079。
^ Martinez-Caballero S、Dejean LM、Jonas EA、Kinnally KW。「シトクロムc放出におけるミトコンドリアアポトーシス誘導チャネルMACの役割」。J.Bioenerg。Biomembr。37（3）：155–64。土井：10.1007 / s10863-005-6570-z。PMID 16167172。S2CID 27152003。

^ Hippenstiel S、Schmeck B、N’Guessan PD、Seybold J、KrüllM、Preissner K、Eichel-Streiber CV、Suttorp N。「Rhoタンパク質の不活性化は培養ヒト内皮細胞のアポトーシスを誘導した」。午前。J.Physiol。肺細胞モル。生理。283（4）：L830–8。土井：10.1152 /ajplung.00467.2001。PMID 12225960。
^ アーベル、ニル; Shoshan-Barmatz、Varda（2010-02-26）。「電圧依存性アニオンチャネル1ベースのペプチドはBcl-2と相互作用して、抗アポトーシス活性を防ぎます」。Journal of BiologicalChemistry。285（9）：6053–6062。土井：10.1074 /jbc.M109.082990。ISSN 1083-351X。PMC 2825399。PMID 20037155。

^ Fesik SW、Shi Y（2001）。「カスパーゼの制御」。科学。294（5546）：1477–1478。土井：10.1126 /science.1062236。PMID 11711663。S2CID 11392850。

^ jean LM、Martinez-Caballero S、Manon S、Kinnally KW。「BCL-2ファミリータンパク質によるミトコンドリアアポトーシス誘導チャネル、MACの調節」。Biochim。生物物理学。アクタ。1762（2）：191–201。土井：10.1016 /j.bbadis.2005.07.002。PMID 16055309。
^ Antonsson、B。; モンテススーツ、S。; ローパー、S。; Eskes、R。; Martinou、JC（2000-01-15）。「Baxのオリゴマー化は、リポソームのチャネル形成活性とミトコンドリアからのシトクロムcの放出を引き起こすために必要です」。生化学ジャーナル。345（2）：271–278。土井：10.1042 / 0264-6021：3450271。ISSN 0264から6021まで。PMC 1220756。PMID 10620504。

^ マイケルカスタン; アベロフ、マーティンD。; アーミテージ、ジェームズO。; ニーダーフーバー、ジョンE.（2008）。アベロフの臨床腫瘍学（第4版）。フィラデルフィア：チャーチルリビングストーン/エルゼビア。ISBN
978-0-443-06694-8。
には、パブリックドメインのPfamと
InterProからのテキストが組み込まれています： PR000712
この編集の時点で、「1.A.21 The Bcl-2（Bcl-2）Family」のコンテンツを使用しています。これは、Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported Licenseの下で再利用を許可する方法でライセンスされていますが、GFDLの下で。関連するすべての条件に従う必要が”