Bcl-xL
B細胞リンパ腫-特大（Bcl-xL）は、BCL2様1遺伝子によってコードされており、ミトコンドリアの膜貫通分子です。これはBcl-2ファミリーのタンパク質のメンバーであり、カスパーゼの活性化と最終的にはプログラム細胞死につながるシトクロムcなどのミトコンドリア内容物の放出を防ぐことにより、抗アポトーシスタンパク質として機能します。
1.76Åの分解能を持つBcl-xLのX線結晶構造
コンテンツ
1 関数
2 臨床的な意義
3 関連タンパク質
4 参考文献
関数
細胞が細胞死するかどうかを決定するのは、アポトーシスの分野で確立された概念であり、生存促進性および抗生存性のBcl-2ファミリーのタンパク質の相対量です。より多くのBcl-xLが存在する場合、細孔はアポトーシス促進分子に対して非透過性であり、細胞は生き残ります。ただし、BaxとBakがアクティブになり、Bcl-xLがゲートキーパーBH3のみの要因（Bimなど）によって隔離されて細孔が形成されると、シトクロムcが放出され、カスパーゼカスケードとアポトーシスイベントが開始されます。
Bcl-xLの正確なシグナル伝達経路はまだわかっていませんが、Bcl-xLはアポトーシスを誘導するメカニズムがBcl-2とは大きく異なると考えられています。Bcl-xLは、化学療法薬であるドキソルビシンによって誘導されると、Bcl-2よりも約10倍機能的であり、シトクロムC残基に特異的に結合して、アポトーシスを防ぎます。線虫の同族体に示されているように、カスパーゼ9ではなくApaf-1に直接作用することにより、Apaf-1とカスパーゼ9の複合体の形成を防ぐこともできます。
シグナル伝達経路の概要
臨床的な意義
マウスのBcl-xL機能不全は、赤血球の効果のない産生、重度の貧血、溶血、および死を引き起こす可能性がこのタンパク質はヘム産生の要件としても示され、赤血球系統では、Bcl-xLは、生存して赤くなるために前赤芽球が受け取らなければならない全生存の「シグナル」の推定半分に関与する主要な生存因子です。細胞。Bcl-xLプロモーターには、GATA-1およびStat5サイトが含まれています。このタンパク質は分化を通して蓄積し、赤血球前駆細胞の生存を保証します。鉄の代謝とヘモグロビンへの取り込みはミトコンドリア内で起こるため、Bcl-xLは赤血球のこのプロセスを調節する上で追加の役割を果たし、赤血球の過剰産生がある真性赤血球増加症の役割につながる可能性があることが示唆されました。
他のBcl-2ファミリーのメンバーと同様に、Bcl-xLは、腫瘍抑制因子であるp53の機能を阻害することにより、癌細胞の生存に関与しています。癌性マウス細胞では、Bcl-xLを含むものは生き残ることができましたが、p53のみを発現するものは短期間で死亡しました。
Bcl-xLは、さまざまな老化細胞除去剤の標的です。老化したヒト臍帯静脈内皮細胞の細胞培養の研究は、フィセチンとケルセチンの両方がBcl-xLの阻害によってアポトーシスを誘導することを示しています。フィセチンは、ケルセチンの約2倍の老化細胞除去作用を持っています。
Bcl-xLに直接結合し、アポトーシス促進タンパク質であるBaxなどのパートナーを放出する小分子Bcl-xL阻害剤は、アポトーシスの誘導を介した抗癌戦略として提案されています。
関連タンパク質
他のBcl-2タンパク質には、Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xs、およびMcl-1が含まれます。
参考文献
^ Korsmeyer、Stanley J.（1995年3月）。「細胞死の調節因子」。遺伝学の動向。11（3）：101–105。土井：10.1016 / S0168-9525（00）89010-1。PMID 7732571。
^ Finucane、Deborah M。; etal。（1999年1月22日）。「ミトコンドリアからのサイトクロメック放出を介したBax誘導性カスパーゼ活性化およびアポトーシスはBcl-xLによって阻害されます」。Journal of BiologicalChemistry。274（4）：2225–2233。土井：10.1074 /jbc.274.4.2225。PMID 9890985。
^ Fiebig、Aline A。; etal。「Bcl-XLは、乳がん細胞株で発現させた場合、Bcl-2とは質的に異なり、10倍効果的です」。BMCCancer。6（213）：213 DOI：10.1186 / 1471-2407-6-213。PMC 1560389。PMID 16928273。
^ ベルティーニ、イヴァノ; etal。「抗アポトーシスBcl-xLタンパク質、チトクロームCインタラクトームのパズルの新しいピース」。PLOSONE。6（4）：e18329。土井：10.1371 /journal.pone.0018329。PMC 3080137。PMID 21533126。
^ 胡、元明（1998年2月21日）。「Bcl-XLはApaf-1と相互作用し、Apaf-1依存性カスパーゼ-9の活性化を阻害します」。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要。95（8）：4386–4391。土井：10.1073 /pnas.95.8.4386。PMC 22498。PMID 9539746。
^ Rhodes、Melissa M。; etal。「Bcl-xLは後期赤芽球のアポトーシスを防ぎますが、エリスロポエチンの抗アポトーシス効果を仲介しません」。血。106（5）：1857–1863。土井：10.1182 / blood-2004-11-4344。PMC 1895223。PMID 15899920。
^ M、シルバ; etal。（1998年2月26日）。「真性赤血球増加症の患者からの赤血球前駆体におけるBcl-xの発現」。ニューイングランドジャーナルオブメディシン。338（9）：564–571。土井：10.1056 / NEJM199802263380902。PMID 9475763。
^ AF、ショット（1995）。「Bcl-XLは癌細胞をp53を介したアポトーシスから保護します」。オンコジーン。11（7）：1389–1394。PMID 7478561。
^ Kirkland JL、Tchkonia T（2020）。「老化細胞除去薬：発見から翻訳まで」。内科ジャーナル。288（5）：518–536。土井：10.1111 /joim.13141。PMC 7405395。PMID 32686219。
^ Wyld L、Bellantuono I、Tchkonia T、Danson S、Kirkland JL（2020）。「老化と癌：老化と老化療法の臨床的意義のレビュー」。がん。12（8）：e2134。土井：10.3390 / cancers12082134。PMC 7464619。PMID 32752135。
“