C1-inhibitor
C1-阻害剤（C1-inh、C1エステラーゼ阻害剤）は、セルピンスーパーファミリーに属するプロテアーゼ阻害剤です。その主な機能は、自発的な活性化を防ぐための補体系の阻害ですが、接触系の主要な調節因子としても機能します。 C1阻害剤は、約0.25 g / Lのレベルで血中を循環する急性期タンパク質です。。レベルは炎症中に約2倍に上昇します。C1阻害剤は、古典的補体経路のC1複合体のC1rおよびC1sプロテアーゼに不可逆的に結合して不活性化します。マンノース結合レクチン経路のMBL複合体のMASP-1およびMASP-2プロテアーゼも不活化されます。このようにして、C1阻害剤は、C1およびMBLによる後の補体成分C4およびC2のタンパク質分解切断を防ぎます。C1阻害剤は、その補体阻害活性にちなんで名付けられましたが、線維素溶解、凝固、およびキニン経路のプロテアーゼも阻害します。C1阻害剤は、血漿カリクレイン、fXIa、およびfXIIaの最も重要な生理学的阻害剤であることに注意して SERPING1 利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト 2OAY 識別子
エイリアス
SERPING1、C1IN、C1INH、C1NH、HAE1、HAE2、セルピンファミリーGメンバー1
外部ID
OMIM：606860 MGI：894696 HomoloGene：44 GeneCards：SERPING1
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 11番染色体（ヒト）
バンド 11q12.1 始める
57，597，387 bp
終わり
57，619，171 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 2番染色体（マウス）
バンド
2 | 2 D
始める
84，765，387 bp
終わり
84，775，444 bp
RNA発現パターン Bgee トップ表現
肝臓の右葉
右肺
胸部大動脈
食道
右冠状動脈
胃粘膜
肝臓
上行大動脈
左冠状動脈
その他の参照発現データ BioGPS その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
ペプチダーゼ阻害剤活性
GO：0001948タンパク質結合
セリン型エンドペプチダーゼ阻害剤活性
細胞成分
血液微粒子
細胞外領域
細胞外エクソソーム
血小板アルファ顆粒内腔
細胞外空間
コラーゲン含有細胞外マトリックス
生物学的プロセス
止血
血液凝固、内因性経路
ペプチダーゼ活性の負の調節
線維素溶解
免疫システムプロセス
エージング
血小板の脱顆粒
血液循環
補体活性化、レクチン経路の負の調節
補体活性化、古典的経路
自然免疫応答
エンドペプチダーゼ活性の負の調節
血液凝固
補体活性化の調節
血液凝固の調節
補体活性化の負の調節
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみEntrez710 12258 Ensembl ENSG00000149131 ENSMUSG00000023224 UniProt P05155 P97290
RefSeq（mRNA）NM_001032295 NM_000062 NM_009776
RefSeq（タンパク質）NP_000053 NP_001027466 NP_033906
場所（UCSC）
Chr 11：57.6 – 57.62 Mb
Chr 2：84.77 – 84.78 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/編集
コンテンツ
1 プロテオミクス
2 遺伝学
3 病気における役割
4 医療用途
4.1 遺伝性血管性浮腫 4.2 その他の条件について 4.3 合成
5 参考文献
6 参考文献
7 外部リンク
プロテオミクス
C1阻害剤は、タンパク質のセルピンスーパーファミリーの中で最大のメンバーです。ほとんどのファミリーメンバーとは異なり、C1阻害剤は2ドメイン構造を持っていることに注意してC末端セルピンドメインは、阻害活性を提供C1阻害剤の一部である、他のセルピンと同様です。N末端ドメインは、（また、いくつかの回と呼ぶN末端尾部）を阻害するプロテアーゼC1阻害剤のために必須ではありません。このドメインは他のタンパク質との類似性はありません。C1阻害剤は高度にグリコシル化されており、N型糖鎖とO型糖鎖の両方を持っています。N末端ドメインは特に高度にグリコシル化されています。
遺伝学
ヒトC1阻害遺伝子（SERPING1）は11番目の染色体（11q11-q13.1）に
病気における役割
このタンパク質の欠乏は、遺伝性血管性浮腫（「遺伝性血管性浮腫」）、または血管から結合組織への体液の漏出による腫れに関連しています。 C1阻害剤の欠乏は、血漿カリクレインの活性化を可能にし、血管作動性ペプチドのブラジキニンの産生をもたらします。また、C4とC2の切断はチェックされないままになり、補体系の自動活性化をもたらします。最も一般的な形態では、顔、口、および/または気道の顕著な腫れとして現れ、自発的に、または最小限のトリガー（軽度の外傷など）で発生しますが、このような腫れは体のどの部分でも発生する可能性が症例の85％では、C1阻害剤のレベルは低く、15％では、タンパク質は正常な量で循環しますが、機能不全です。顔の腫れや腹痛のエピソードに加えて、補体因子3および4に対する消費効果のために、自己免疫疾患、最も顕著にエリテマトーデスの素因もC1阻害剤であるSERPING1をコードする遺伝子の変異、加齢に伴う黄斑変性症の発症にも関与している可能性がこの遺伝子の少なくとも97の病気を引き起こす突然変異が発見されました。
制御されていない自動アクティブ化にもかかわらず、急性発作中は消費されているため、主要な補体成分のレベルが低いことに注意することが重要です。実際、低レベルのC4は遺伝性血管浮腫の重要な診断テストです。この状況は、播種性血管内凝固症候群（DIC）に見られる低レベルの凝固因子に類似しています。
医療用途
C1-阻害剤
臨床データ
商号
Cinryze、Ruconest、Berinert、その他
他の名前 RVG-19303 AHFS / Drugs.com
モノグラフ
ライセンスデータ
US DailyMed： C1_esterase
投与経路
静脈内
ATCコード
B06AC01（WHO）
法的地位
法的地位
米国： ℞-のみ
一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子DrugBank DB06404 UNII
6KIC4BB60G
遺伝性血管性浮腫
血液由来のC1阻害剤は効果的ですが、ヒト血液製剤の使用に伴うリスクを伴います。医薬品グレードのC1阻害剤であるCinryzeは、2008年にHAEの使用が承認されました。高度に精製され、低温殺菌され、ナノフィルター処理された血漿由来のC1エステラーゼ阻害剤製品です。これは、HAEの青年期および成人期の患者における血管浮腫発作に対する日常的な予防法として承認されています。
トランスジェニックウサギの乳汁から得られた組換えC1阻害剤であるコーンスタットアルファ（商品名ルコネスト）は、成人の急性HAE発作の治療に承認されています。
C1阻害剤療法は、ヨーロッパでC1阻害剤欠乏症の患者に35年以上にわたって急性的に使用されてきましたが、急性発作を治療する新しい方法が出現しました：血漿カリクレイン阻害剤とブラジキニン受容体拮抗薬イカチバント。
BerinertやHaegardaなどの血漿由来製品を含む他の製品も紹介されています。
その他の条件について
補体カスケードの活性化は細胞に損傷を与える可能性があるため、補体カスケードの阻害は特定の条件で薬として機能する可能性がたとえば、誰かが心臓発作を起こした場合、心臓細胞の酸素不足は心臓細胞の壊死を引き起こします。死にかけている心臓細胞は細胞外環境に内容物をこぼし、補体カスケードを引き起こします。補体カスケードの活性化は、過酸化物や他の試薬を漏らす食細胞を引き付け、生き残った心臓細胞の損傷を増加させる可能性が補体カスケードを阻害すると、この損傷を減らすことができます。
合成
C1-阻害剤は人間の血液に含まれています。したがって、献血された血液から分離することができます。感染症の伝染（ウイルス、プリオンなど）のリスクと隔離の相対的な費用により、広範な使用が妨げられました。組換え技術で生産することも可能ですが、大腸菌（この目的で最も一般的に使用される生物）は、タンパク質をグリコシル化する真核生物の能力を欠いています。C1阻害剤は特に高度にグリコシル化されているため、このシアル化組換え型は循環寿命が短くなります（炭水化物は阻害剤の機能に関連していません）。したがって、C1阻害剤はトランスジェニックウサギを使用してグリコシル化された形でも生産されています。この形態の組換えC1阻害剤は、臓器移植後の移植片機能の遅延および毛細血管漏出症候群のために希少疾病用医薬品のステータスも与えられている。
参考文献
^ GRCh38：Ensemblリリース89：ENSG00000149131 – Ensembl、2017年5月 ^ GRCm38：Ensemblリリース89：ENSMUSG00000023224 – Ensembl、2017年5月 ^ 「HumanPubMedリファレンス：」。国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ 「マウスPubMedリファレンス：」。国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ Law RH、Zhang Q、McGowan S、Buckle AM、Silverman GA、WongWなど。（2006）。「セルピンスーパーファミリーの概要」。ゲノム生物学。7（5）：216 DOI：10.1186 / GB-2006-7-5-216。PMC 1779521。PMID 16737556。 ^ Davis AE。「C1阻害剤の生物学的効果」。ドラッグニュースと展望。17（7）：439–46。土井：10.1358 /dnp.2004.17.7.863703。PMID 15514703。 ^ Cicardi M、Zingale L、Zanichelli A、Pappalardo E、Cicardi B。「C1阻害剤：分子的および臨床的側面」。免疫病理学におけるSpringerセミナー。27（3）：286–98。土井：10.1007 / s00281-005-0001-4。PMID 16267649。S2CID 24583403。 ^ Theriault A、Whaley K、McPhaden AR、Boyd E、Connor JM（1990年4月）。「11q11-q13.1へのヒトC1阻害剤遺伝子の地域的割り当て。」人間遺伝学。84（5）：477–9。土井：10.1007 / BF00195824。PMID 2323781。S2CID 21989261。 ^ Carter PE、Duponchel C、Tosi M、Fothergill JE（1991年4月）。「異常に高密度のAlu要素を持つヒトC1阻害剤の遺伝子の完全なヌクレオチド配列」。European Journal ofBiochemistry。197（2）：301–8。土井：10.1111 /j.1432-1033.1991.tb15911.x。PMID 2026152。 ^ Davis AE。「遺伝性血管性浮腫：現在の最先端のレビュー、III：遺伝性血管性浮腫のメカニズム」。アレルギー、喘息および免疫学の年報。100（1 Suppl 2）：S7-12。土井：10.1016 / S1081-1206（10）60580-7。PMID 18220146。 ^ Ennis S、Jomary C、Mullins R、Cree A、Chen X、Macleod A、Jones S、Collins A、Stone E、Lotery A。「SERPING1遺伝子と加齢性黄斑変性症との関連：2段階の症例対照研究」。ランセット。372（9652）：1828–34。土井：10.1016 / S0140-6736（08）61348-3。PMC 5983350。PMID 18842294。 ^ ŠimčíkováD、Heneberg P。「メンデルの法則の症状の臨床的証拠に基づく進化医学の予測の改良」。ScientificReports。9（1）：18577. DOI：10.1038 / s41598-019-54976-4。PMC 6901466。PMID 31819097。 ^ 「妊娠中のC1エステラーゼ阻害剤（人間）の使用」。Drugs.com。
^ 「Cinryze」。米国食品医薬品局。
^ 「専門家のためのCinryzeモノグラフ」。Drugs.com。
^ Drugs.com：注射用溶液用のRuconest 2100U粉末 ^ ルコネストの製品特性の要約 ^ Murphy E、Donahue C、Omert L、Persons S、Tyma TJ、Chiao J、Lumry W。「遺伝性血管性浮腫のための新しい皮下C1阻害剤濃縮物の自己投与のための患者の訓練」。ナーシングオープン。6（1）：126–135。土井：10.1002 /nop2.194。PMC 6279717。PMID 30534402。 ^ Li HH
「遺伝性血管性浮腫の管理のための自己投与C1エステラーゼ阻害剤濃縮物：使いやすさと患者の受容」。患者の好みと遵守。10：1727–37。土井：10.2147 /PPA.S86379。PMC 5019432。PMID 27660422。 ^ Henry Li H、Riedl M、Kashkin J。「遺伝性血管性浮腫の急性および予防的治療におけるC1-エステラーゼ阻害剤補充療法の使用に関する最新情報」。アレルギーおよび免疫学における臨床レビュー。56（2）：207–218。土井：10.1007 / s12016-018-8684-1。PMID 29909591。S2CID 49269933。 ^ 「ヒトC1-エステラーゼ阻害剤」。DrugBank。
^ Caliezi C、Wuillemin WA、Zeerleder S、Redondo M、Eisele B、Hack CE。「C1-エステラーゼ阻害剤：抗炎症剤と遺伝性血管性浮腫以外の疾患の治療におけるその潜在的な使用」。薬理学的レビュー。52（1）：91–112。PMID 10699156。 ^ Koles K、van Berkel PH、Pieper FR、Nuijens JH、Mannesse ML、Vliegenthart JF、Kamerling JP。「トランスジェニックウサギの乳汁中に発現した組換えヒトC1阻害剤のN-およびO-グリカン」。糖鎖生物学。14（1）：51–64。土井：10.1093 / glycob / cwh010。PMID 14514717。 ^ Bernstein JA。「遺伝性血管性浮腫：現在の最先端のレビュー、VIII：新たな治療法の現状」。アレルギー、喘息および免疫学の年報。100（1 Suppl 2）：S41-6。土井：10.1016 / S1081-1206（10）60585-6。PMID 18220151。
参考文献
Lappin D、Whaley K（1989年7月）。「インターフェロンおよび他の薬剤によるC1阻害剤合成の調節」。Behring Institute Mitteilungen（84）：180–92。PMID 2478116。
Stein PE、Carrell RW（1995年2月）。「機能不全のセルピンは、分子の可動性と病気について何を教えてくれますか？」自然構造生物学。2（2）：96–113。土井：10.1038 / nsb0295-96。PMID 7749926。S2CID 21223825。
Davis AE、Bissler JJ、Cicardi M（1993年12月）。「遺伝性血管性浮腫を引き起こすC1阻害剤遺伝子の変異」。Behring Institute Mitteilungen（93）：313–20。PMID 8172583。
デイビスAE。「遺伝性血管性浮腫の病態生理学」。臨床免疫学。114（1）：3–9。土井：10.1016 /j.clim.2004.05.007。PMID 15596403。
Siddique Z、McPhaden AR、McCluskey D、Whaley K（1992）。「C1阻害剤遺伝子からの一塩基欠失はI型遺伝性血管性浮腫を引き起こす」。人間の遺伝。42（4）：231–4。土井：10.1159 / 000154075。PMID 1339401。
Davis AE、Aulak K、Parad RB、Stecklein HP、Eldering E、Hack CE、Kramer J、Strunk RC、Bissler J、Rosen FS（1992年8月）。「C1阻害剤のヒンジ領域の変異は、さまざまなメカニズムによって機能障害を引き起こします」。ネイチャージェネティクス。1（5）：354–8。土井：10.1038 / ng0892-354。PMID 1363816。S2CID 29076504。
Frangi D、Aulak KS、Cicardi M、Harrison RA、Davis AE（1992年4月）。「新しい反応性中心変異（Arg-444-> Leu）を伴う機能不全のC1阻害剤タンパク質」。FEBSレター。301（1）：34–6。土井：10.1016 / 0014-5793（92）80204-T。PMID 1451784。S2CID 28082291。
Lappin DF、Guc D、Hill A、McShane T、Whaley K（1992年1月）。「異なる細胞型における補体遺伝子発現に対するインターフェロンガンマの効果」。生化学ジャーナル。281（Pt 2）：437–42。土井：10.1042 / bj2810437。PMC 1130704。PMID 1531292。
Siddique Z、McPhaden AR、Lappin DF、Whaley K（1991年12月）。「C1阻害剤遺伝子のRNAスプライス部位の変異はI型遺伝性血管性浮腫を引き起こします」。人間遺伝学。88（2）：231–2。土井：10.1007 / bf00206079。PMID 1684567。S2CID 20492891。
Frangi D、Cicardi M、Sica A、Colotta F、Agostoni A、Davis AE（1991年9月）。「ナンセンス変異は、I型遺伝性血管性浮腫患者のC1阻害剤メッセンジャーRNAレベルに影響を及ぼします」。臨床調査ジャーナル。88（3）：755–9。土井：10.1172 / JCI115373。PMC 295456。PMID 1885769。
Carter PE、Duponchel C、Tosi M、Fothergill JE（1991年4月）。「異常に高密度のAlu要素を持つヒトC1阻害剤の遺伝子の完全なヌクレオチド配列」。European Journal ofBiochemistry。197（2）：301–8。土井：10.1111 /j.1432-1033.1991.tb15911.x。PMID 2026152。
Parad RB、Kramer J、Strunk RC、Rosen FS、Davis AE（1990年9月）。「機能不全のC1阻害剤Ta：Lys-251の欠失はN-グリコシル化部位の獲得をもたらす」。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要。87（17）：6786–90。Bibcode：1990PNAS … 87.6786P。土井：10.1073 /pnas.87.17.6786。PMC 54622。PMID 2118657。
Stoppa-Lyonnet D、Carter PE、Meo T、Tosi M（1990年2月）。「遺伝子内Aluリピートのクラスターは、ヒトC1阻害剤遺伝子座を有害な再配列にかかりやすくします」。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要。87（4）：1551–5。Bibcode：1990PNAS … 87.1551S。土井：10.1073 /pnas.87.4.1551。PMC 53513。PMID 2154751。
Levy NJ、Ramesh N、Cicardi M、Harrison RA、Davis AE（1990年1月）。「C1阻害剤遺伝子のアラニン-436のコドンにおける一塩基変化に起因する可能性のあるII型遺伝性血管性浮腫」。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要。87（1）：265–8。Bibcode：1990PNAS … 87..265L。土井：10.1073 /pnas.87.1.265。PMC 53243。PMID 2296585。
Theriault A、Whaley K、McPhaden AR、Boyd E、Connor JM（1990年4月）。「11q11-q13.1へのヒトC1阻害剤遺伝子の地域的割り当て。」人間遺伝学。84（5）：477–9。土井：10.1007 / BF00195824。PMID 2323781。S2CID 21989261。
Aulak KS、Cicardi M、Harrison RA（1990年6月）。「II型遺伝性血管性浮腫血漿に含まれる機能不全のC1阻害剤タンパク質における新しいP1残基変異（444Arg —- Ser）の同定」。FEBSレター。266（1–2）：13–6。土井：10.1016 / 0014-5793（90）81494-9。PMID 2365061。S2CID 35981265。
Skriver K、Radziejewska E、Silbermann JA、Donaldson VH、Bock SC（1989年2月）。「ヒトC1阻害剤の反応部位におけるCpG変異」。Journal of BiologicalChemistry。264（6）：3066–71。土井：10.1016 / S0021-9258（18）94031-7。PMID 2563376。
Ariga T、Igarashi T、Ramesh N、Parad R、Cicardi M、Davis AE（1989年6月）。「1つのエクソンの欠失に起因する小さなメッセンジャーRNAを伴うI型C1阻害剤の欠損」。臨床調査ジャーナル。83（6）：1888–93。土井：10.1172 / JCI114095。PMC 303909。PMID 2723063。
Tosi M、Duponchel C、Bourgarel P、Colomb M、Meo T（1986）。「ヒトC1阻害剤の分子クローニング：アルファ1-アンチトリプシンおよびセルピンスーパーファミリーの他のメンバーとの配列相同性」。遺伝子。42（3）：265–72。土井：10.1016 / 0378-1119（86）90230-1。PMID 3089875。
外部リンク
UCSC GenomeBrowserのヒトSERPING1ゲノム位置およびSERPING1遺伝子詳細ページ。
「SERPING1」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。
ペプチダーゼとその阻害剤のMEROPSオンラインデータベース：I04.024
B02AB03（WHO）
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP05155（プラズマプロテアーゼC1阻害剤）。
ポータル：
薬”