Candidate_gene
遺伝的関連研究を実施するための候補遺伝子アプローチは、対象となる事前に指定された遺伝子内の遺伝的変異と、表現型または疾患状態との間の関連に焦点を当てています。これは、ゲノム全体の関連研究(GWAS) とは対照的です。GWAS は、一般的な遺伝的バリアント (通常はSNP ) と関心のある形質との間の関連についてゲノム全体をスキャンする、仮説のないアプローチです。候補遺伝子は、ほとんどの場合、問題の形質または疾患に対する遺伝子の生物学的機能的影響に関するアプリオリな知識に基づいて研究のために選択されます。 ゲノムの特定の生物学的に関連する領域の対立遺伝子変異に焦点を当てることの背後にある理論的根拠は、遺伝子内の特定の対立遺伝子が問題の遺伝子の機能に直接影響を与え、調査されている表現型または病状の変化につながる可能性があるということです。このアプローチでは、多くの場合、症例対照研究デザインを使用して、「候補遺伝子の 1 つの対立遺伝子は、疾患のない被験者よりも疾患のある被験者でより頻繁に見られるか?」という質問に答えようとします。複雑な形質に関連すると仮定された候補遺伝子は、一般に、その後の GWAS または強力な複製の試みによって複製され そのような形質の根底にある特定の遺伝子に光を当てるための候補遺伝子研究の失敗は、不十分な統計的検出力、科学者が特定の遺伝子内の特定の対立遺伝子を正しく推測できる低い事前確率に帰せられています。特性、貧弱な方法論的実践、およびデータ浚渫.
コンテンツ
1 選択
2 候補遺伝子アプローチの前に
3 批判
4 調査研究での使用
5 参考文献
6 外部リンク
選択
適切な候補遺伝子は、一般に、問題の疾患に対する既知の生物学的、生理学的、または機能的関連性に基づいて選択される。このアプローチは、疾患の既知または理論上の生物学に関する既存の知識に依存しているため、制限がしかし、分子ツールにより、病気のメカニズムを洞察し、ゲノムの潜在的な関心領域を特定することができます。ゲノムワイド関連研究(GWAS) および量的形質遺伝子座(QTL) マッピングは、ゲノム全体にわたる共通の変異を調べるため、潜在的な候補遺伝子内またはその近くにある新しい関心領域を検出できます。マイクロアレイデータにより、研究者は症例と対照の間の異なる遺伝子発現を調べることができ、関心のある新しい潜在的な遺伝子を特定するのに役立ちます。
生物間の大きな変動性により、一塩基多型(SNP) の正常な変動と疾患関連の変動を伴う候補遺伝子とを区別することが困難になる場合が大量のデータを分析する際に、最も可能性の高いバリアントにつながる要因が他にもいくつかこれらの要因には、SNP の優先順位、遺伝子の機能変化の相対リスク、およびSNP 間の連鎖不均衡が含まれます。
さらに、オンライン データベースを介して遺伝子情報を利用できるため、研究者は既存のデータや Web ベースのリソースをマイニングして新しい候補遺伝子ターゲットを探すことができます。種を超えて遺伝子を研究するために、多くのオンライン データベースが利用可能です。
遺伝子は、種を超えた多くの遺伝子の表現型、経路、およびバリエーションに関する情報へのアクセスを可能にするそのようなデータベースの 1 つです。
経路内の遺伝子間の機能を調べる場合、Gene Ontology Consortiumはこれらの関係をマッピングするのに役立ちます。GO プロジェクトは、種に依存しない 3 つの異なる方法で遺伝子産物を記述します: 生物学的プロセス、細胞成分、および分子機能です。この情報を使用すると、経路のアプリオリな知識を深めることができ、関与する可能性が最も高い候補遺伝子を選択するのに役立ちます。
Topp Gene は、ユーザーが機能アノテーションまたはネットワーク分析を使用して候補遺伝子に優先順位を付けることができるもう 1 つの便利なデータベースです。 ToppGene は、ハイスループットゲノム技術によって発見された可能性が高い候補遺伝子のより大きなセットから、可能性の高い候補遺伝子のサブセットを選択する際に研究者を支援します。
Lynx は統合システム生物学プラットフォームであり、ユーザーは機能的注釈と遺伝子ペアワイズ アソシエーション ネットワークの両方を使用して候補遺伝子に優先順位を付けることができます。 Lynx は、Cheetoh とPINTA という 2 つの洗練された優先順位付けツールを提供し、特定の疾患に寄与する既知の遺伝子のリストである入力遺伝子リストとの関連性に基づいて、ユーザーがゲノム全体から候補遺伝子を選択できるようにします。または表現型、または次世代RNA シーケンス技術からの差次的に発現する遺伝子。
候補遺伝子アプローチの前に
候補遺伝子アプローチが完全に開発される前に、疾患状態に関連する遺伝子を特定するためにさまざまな他の方法が使用されました。これらの方法は、遺伝子スクリーニングを使用して遺伝子連鎖とポジショナル クローニングを研究し、メンデル病の相対的リスク遺伝子を特定するのに効果的でした。 しかし、これらの方法は、いくつかの理由から、複雑な疾患を研究する場合にはそれほど有益ではありません:
複雑な疾患は、発症年齢と重症度の両方が異なる傾向がこれは、浸透度と表現力の違いによるものです。ほとんどのヒト疾患では、疾患表現型の可変表現性が標準です。これにより、特定の年齢層または表現型マーカーを 1 つ選択することが、研究のために選択することがより困難になります。
複雑な疾患の起源には多くの生物学的経路が関与しており、そのうちのいくつかは疾患の表現型によって異なる場合が
最も重要なことは、複雑な疾患が遺伝的不均一性を示すことがよくあることです。複数の遺伝子が相互作用して 1 つの疾患状態を生み出すことが多くの場合、それぞれの単一遺伝子が、生成される表現型と障害の全体的なリスクに部分的に関与しています。
批判
候補遺伝子の研究では、偽陽性または偽陰性の結果が生じる可能性を最小限に抑えながら、データの使用のバランスをとろうとします。このバランスはしばしば困難な場合があるため、このような研究を開始する前に理解しておくことが重要な、候補遺伝子アプローチに対するいくつかの批判がたとえば、候補遺伝子アプローチは、偽陽性率が高いことが示されているため、単一の遺伝的関連性の発見は細心の注意を払って扱う必要が
批判の 1 つは、候補遺伝子研究内での関連性の発見は、フォローアップ研究で容易に再現されていないということです。たとえば、よく研究されているうつ病の 18 の候補遺伝子に関する最近の調査 (それぞれ 10 件以上の出版物) では、元の出版物よりも桁違いに大きいサンプルを使用したにもかかわらず、うつ病との有意な関連性を特定できませんでした。統計上の問題 (例: 検出力の低い研究) に加えて、母集団の階層化がこの不一致の原因であるとしばしば非難されてきました。したがって、特定の表現型を定義する基準や、デザイン研究におけるその他のバリエーションに関しても注意が必要です。
さらに、これらの研究にはアプリオリな知識が組み込まれているため、一部の批評家は、私たちの知識は有効な予測を行うのに十分ではないと主張しています. したがって、これらの「仮説駆動型」アプローチから得られる結果は、仮説のないアプローチを使用するのではなく、ゲノムからもっともらしい候補を選択する能力に依存しています。
調査研究での使用
候補遺伝子アプローチを使用した初期の成功例の 1 つは、 APOC3 (アポリポタンパク質 C3 遺伝子) の非コード領域で、高トリグリセリド血症とアテローム性動脈硬化症の高いリスクに関連する単一の塩基変異を見つけることでした。キムらの研究では、比較ゲノミクスと染色体遺伝率を使用して、ブタとヒトの両方の肥満形質に関連する遺伝子が発見されました。これらの 2 つの方法を使用することにより、研究者は、候補遺伝子の研究は事前の知識のみに焦点を当てているという批判を克服することができました。比較ゲノミクスは、ゲノム全体の複雑な形質分析(GCTA)として知られる方法を通じて、ヒトとブタの両方の量的形質遺伝子座を調べることによって完成しました。これにより、遺伝率のパラメーターを使用して、表現型の変異が特定の染色体領域のどこにあるかを理解し、これらの領域内の候補マーカーと遺伝子にまで拡張することができました。他の研究では、Tiffin らによる 1 つの研究のように、広く補完的な方法で候補遺伝子を見つけるために計算手法を使用することもできます。2 型糖尿病に関連する遺伝子の研究。
多くの研究では、形質や表現型を調べるための学際的なアプローチの一環として、同様に候補遺伝子が使用されています。候補遺伝子を操作する一例は、キイロショウジョウバエにおける熱ショックタンパク質とその機能についてMartin E. Federによって完了された研究で見ることができます。 Feder は、 Hsp70を研究するための全体論的アプローチを設計しました。Hsp70は、生物がストレスに適応する方法に役割を果たすと仮定された候補遺伝子です。キイロショウジョウバエは、候補遺伝子を研究するための多様な数の遺伝的アプローチをサポートできる方法により、この特性を研究するための非常に有用なモデル生物です。この研究で採用されたさまざまなアプローチには、候補遺伝子の遺伝的改変 (部位特異的相同組換えおよびさまざまなタンパク質の発現を使用) と、Hsp70の自然変異の調査の両方が含まれていました。彼は、これらの研究の結果がHsp70の多面的な見方を与えたと結論付けました。候補遺伝子の操作は、コケである Physcomitrella patens の気孔の起源と機能に関する Caspar C. Chater の研究でも見られます。PpSMF1、PpSMF2、およびPpSCRM1は、相同組換えによってノックダウンされ、気孔の発生に変化が見られた 3 つの候補遺伝子でした。ノックダウン実験で、Chater は、PpSMF1とPpSCRM1がP. patensの気孔の発達に関与していることを観察しました。これらの候補遺伝子を操作および変更することにより、彼らは、この遺伝子が表現型の変化にどのように関連しているかを確認することができました。自然のゲノム構造を調べることにより、これらの表現型が機能する自然的および歴史的文脈を理解することで、これが補完されました。
参考文献
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外部リンク
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