CIP/KIP – 日本語百科事典辞書

CIP/KIP
CIP/KIP (CDK 相互作用タンパク質/キナーゼ阻害タンパク質) ファミリーは、細胞周期の調節に関与する哺乳類のサイクリン依存性キナーゼ ( CDK ) 阻害剤 ( CKI )の2 つのファミリー (CIP/KIP およびINK4 ) の 1 つです。 CIP/KIP ファミリーは、3 つのタンパク質で構成されています: p21 cip1/waf1、 P27 kip1、 p57 kip2 これらのタンパク質は、サイクリンとCDKの両方に結合できるようにする N 末端ドメイン . それらの活性には、主に G1/S-および S-Cdk の結合と阻害が含まれます。ただし、G1-CDK CDK4およびCDK6の活性化において重要な役割を果たすことも示されています。さらに、最近の研究では、CIP/KIP ファミリーのメンバーが、転写、アポトーシス、および細胞骨格の調節を含む、CDK に依存しない多くの役割を果たしていることが示されています。

コンテンツ
1 細胞周期の進行における役割
1.1 サイクリン CDK2 制御 1.2 サイクリンD-CDK4，6の調節 1.3 CIP/KIP G1-S規制のモデル
2 細胞周期進行以外の役割
2.1 アポトーシス 2.2 転写 2.3 細胞骨格
3 がんおよび疾患における役割
4 参考文献

細胞周期の進行における役割
CIP/KIP ファミリータンパク質は、サイクリン D-CDK4，6およびサイクリン E-、A-CDK2 複合体を含む、広範囲の G1/S 期および S 期のサイクリン-CDK 複合体に結合します。伝統的に、CIP/KIP タンパク質はこれらの複合体のすべてを阻害する役割を果たすと考えられていました。しかし、CIP/KIP タンパク質は、CDK2活性を阻害する一方で、サイクリン D と CDK4，6 間の安定した結合を促進することにより、サイクリン D-CDK4，6 活性も活性化する可能性があることが後に発見されました。

サイクリン CDK2 制御
サイクリン A -CDK2 との複合体における p27 の結晶構造は、1996 年に発表されました。この構造は、p27 がサイクリン A と CDK2 の両方と相互作用することを示しています。さらに、p27 は ATP を模倣し、それ自体を ATP 結合部位に挿入して、ATP 結合を妨げます。このメカニズムはあらゆるキナーゼ活性をブロックし、 E2F転写因子の放出と細胞周期関連遺伝子の転写を可能にするRbの下流の過剰リン酸化を防ぎます。

サイクリンD-CDK4，6の調節
サイクリン D は、その CDK に対する親和性が低いです。したがって、安定したサイクリン D-CDK4，6 複合体を可能にするために追加のタンパク質が必要であるという仮説が立てられました。CIP/KIP タンパク質がこの安定化に関与していることを示す証拠が増えています。これの最初の証拠は、p27 が活性なサイクリン D-CDK4 複合体で頻繁に免疫沈降するという観察から得られました。さらに、p21 と p27 が欠損したマウス胚線維芽細胞はサイクリン D1 のレベルが低く、免疫沈降したサイクリン D-CDK 複合体はキナーゼ活性を示さなかった。これらの影響は、p21 と p27 の再導入によって救済されましたが、サイクリン D1 の再導入では救済されませんでした。これは、CIP/KIP タンパク質がサイクリン D-CDK 活性にとって重要であることを示唆しています。 CIP/KIP のサイクリン D-CDK 結合は p21 と p27 に限定されず、p57 によっても実行できることが in vitro の証拠で示されています。

CIP/KIP G1-S規制のモデル
CIP/KIP タンパク質が CDK2 に結合するか CDK4，6 に結合するかによって役割が異なることから、G1 期初期に CIP/KIP タンパク質が CDK2 複合体に結合して不活性化するモデルが導き出されました。ただし、サイクリン D の生産後、CIP/KIP タンパク質は除去され、サイクリン D-CDK 安定化のために再利用されます。この隔離により、サイクリン A-、E-CDK2 が解放され、Rb が過剰リン酸化され、細胞周期の進行が促進されます。このモデルは、野生型または触媒的に不活性な CDK4 の発現が CIP/KIP タンパク質を隔離し、サイクリン E-CDK2 の活性化をもたらすという発見によって裏付けられています。この発見は、サイクリンD-CDK複合体がCIP/KIPタンパク質を隔離する能力が、CDK2の阻害活性を支配していることを示唆しています。
細胞周期進行以外の役割編集

アポトーシス
CIP/KIP タンパク質は、さまざまなメカニズムを介してアポトーシスを調節することが示されています。p21 および p27 切断は、CDK2 活性化の活性化を通じてアポトーシスを促進することが知られています。 p57 ヌルマウスは、口蓋裂やアポトーシスの増加に関連するさまざまな腸の異常を含むさまざまな発達障害を示すため、p57 はアポトーシスを阻害することも示されています。
CIP/KIP タンパク質は、CDK に依存しないメカニズムを介してアポトーシスを調節することも示されています。p57 は、ストレス関連キナーゼであるJNK1/SAPKに結合し、その活性をブロックして、JNK1 制御アポトーシスから保護します。

転写
CIP/KIP タンパク質は、サイクリン D-CDK の安定化と、Rb リン酸化および E2F 転写因子の放出に重要なサイクリン CDK2 複合体の阻害を解除することにより、転写を間接的に調節できます。CIP/KIP タンパク質は、転写因子に直接結合することも示されています。例えば。p27は、神経前駆細胞の分化を促進するニューロゲニン-2に結合して安定化することが示されています。

細胞骨格
CIP/KIP タンパク質は、 Rho / ROCK /LIMK/コフィリンシグナル伝達を阻害することが以前に示されています。さらに、p27 が欠損した線維芽細胞は運動性が低下しています。 p27欠損線維芽細胞はまた、ストレスファイバーと接着斑のレベルが増加しています。運動性における CIP/KIP タンパク質の役割は、p27 の誤調節が増殖の増加と運動性の増加をもたらし、より浸潤性の癌に寄与する可能性がある癌でも特に関心が持たれています。

がんおよび疾患における役割
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として、CIP/KIP タンパク質は古典的に腫瘍抑制因子と見なされてきました。ただし、CIP/KIP 機能の完全な喪失はどの癌でも観察されていないため、癌の進行における CIP/KIP タンパク質の正確な役割を評価することは困難でした。しかし、p27 の低発現はさまざまな腫瘍で観察されており、腫瘍の侵襲の増加と関連しています。さらに、p27ヌルマウスは下垂体に腫瘍を自然発生的に発症し、化学発がん物質または放射線に対してより感受性が高い。特に、p27 の発現だけでなく、p27 の細胞内局在も腫瘍形成に重要な役割を果たしていると考えられています。 p27 の細胞質局在の上昇は多くの癌で観察されており、予後不良と関連している。この誤局在化は、p27が細胞周期の進行と癌の運動性の増加を同時に促進する方法を説明する可能性があります. 同様のモデルは、他の CIP/KIP タンパク質にも同様に当てはまります。

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