Cdc14
Cdc14とCdc14は、それぞれ遺伝子とそのタンパク質産物です。 Cdc14はほとんどの真核生物に見られます。Cdc14は、 Saccharomycescerevisiaeの細胞周期を制御する遺伝子座の有名なスクリーンでHartwellによって定義されました。 Cdc14は後にプロテインホスファターゼをコードすることが示されました。Cdc14は二重特異性であり、セリン/スレオニンおよびチロシンに向けられた活性を持っていることを意味します。プロリンの隣のセリンの好みが報告されています。多くの初期の研究、特に出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでの研究は、タンパク質が後期有糸分裂過程の調節に重要な役割を果たすことを示しました。 しかし、さまざまなシステムでの最近の研究は、その細胞機能がより複雑であることを示唆しています。
コンテンツ
1 細胞機能
2 進化によるCdc14の分布
3 ターゲット
4 規制
5 参考文献
細胞機能
Cdc14活性が最もよく理解され、最も研究されている種であるSaccharomyces cerevisiaeでは、Cdc14（ScCdc14）の活性は、よく研究されているサイクリン依存性プロテインキナーゼであるCdk1の標的を脱リン酸化することによって有糸分裂を終了します。 Cdc14は、後期促進複合体の調節因子であるCdh1の脱リン酸化を介して、サイクリンパートナー（サイクリンB）のタンパク質分解を刺激することにより、Cdk1に拮抗します。Cdc14はまた、Swi5を脱リン酸化して、Cdk1の阻害剤であるSic1の転写を増強します。
この「単純な」有糸分裂出口モデルは、有糸分裂における追加の役割がScCdc14に起因するため、複雑になりました。 これらには、紡錘体の安定化、細胞質分裂およびrDNA /テロメア分離の調節が含まれていました。このような複数の役割と一致して、ScCdc14は、細胞周期とDNA複製を調節する、または紡錘体や動原体と結合するいくつかのタンパク質に結合することがわかっています。
他の酵母での作業は、Cdc14の役割の理解をさらに複雑にしました。分裂酵母Schizosaccharomycespombeのオルソログの変異体は、通常は有糸分裂を終了しますが（S. cerevisiaeとは異なり）、中隔分裂と細胞質分裂が変化します。また、タンパク質はS. pombeのCdk1オルソログを調節しますが、これはS.cerevisiaeとは異なるプロセスを通じて発生します。Sic1またはCdh1オルソログを脱リン酸化することはありませんが、Cdc25ホスファターゼをダウンレギュレートすることによってCdc2の不活性化を促進します。カンジダアルビカンスのCdc14は、中隔および細胞質分裂にも関与していますが、有糸分裂の終了には関与し
動物システムにおけるCdc14の研究は、Cdc14の話をさらに混乱させました。動物は、機能と位置が異なるように見える、複数のスプライスバリアントを持つ最大3つの異なるCdc14遺伝子を持っています。また、いくつかの重要な研究は矛盾した結果をもたらしました。線虫Caenorhabditiselegansは、1つのCdc14（CeCdc14）を作成します。これは、有糸分裂では紡錘体と中心体に、間期では細胞質に局在します。CeCdc14を使用した1つのRNAi研究は、細胞質分裂の欠陥を引き起こしました。これは、アフリカツメガエルでの同様の研究と一致していました。 しかし、2回目のRNAi研究では欠陥は見られず、最初の実験ではオリゴヌクレオチドが多すぎてオフターゲット効果が生じたことが示唆されました。 矛盾するデータは人間のCdc14にも存在します。CeCdc14とは異なり、hCdc14Aは有糸分裂ではセントロソミックではありませんが、間期では細胞質およびセントロソミックです。 HCdc14Bは、ある研究で主にScCdc14のような核小体であることが示されましたが（CeCdc14とは異なり）、他の研究では核フィラメントと紡錘体でhCdc14Bが検出されました
hCdc14AおよびhCdc14BのRNAi枯渇は中心小体の複製、細胞周期の進行、および有糸分裂の終了の欠陥をもたらしましたが、遺伝子が削除された細胞は成長または有糸分裂の欠陥を示さず、細胞周期の欠陥の同様の失敗は培養ヒトでも示されました条件付きhCdc14AおよびhCdc14Bノックアウトを使用するセル。 最後に、ニワトリでは、ノックアウトラインは、細胞周期の進行、有糸分裂の開始または終了、細胞質分裂、または中心体の挙動に欠陥がまったくありませんでした。 Cdc14がDNA損傷チェックポイントに参加している可能性があるという証拠が
真核生物におけるCdc14の新しい役割は、アイルランドの大飢饉の原因として最もよく知られている真核微生物であるPhytophthorainfestansの研究によって示唆されました。特に、上記の種はすべて（真菌/後生動物グループの）比較的近い分類学的近縁種ですが、P。infestansには明確な進化の歴史が卵菌に分類され、珪藻や褐藻とともにストラメノパイル王国（一部のスキームではヘテロコント）のメンバーです。P. infestansの単一のCdc14遺伝子（PiCdc14）は、真菌や後生動物の遺伝子とは明確に発現しています。PiCdc14は、細胞周期全体で転写され、翻訳後に調節される代わりに、強力な転写制御下にあり、ほとんどの有糸分裂が起こる菌糸では発現されません。代わりに、PiCdc14は、その二鞭毛の遊走子を含む無性胞子の形成中に作られます。 PiCdc14は、べん毛の基部の基底小体の近くに蓄積することがわかった。真菌および動物におけるCdc14のさまざまな役割に照らして、P。infestansのデータは、Cdc14の祖先の役割が真核生物のべん毛段階に関与していることを示唆していることが示唆された。この理論を支持する追加のデータは、ゼブラフィッシュでの研究から後に得られました。ゼブラフィッシュでは、そのCdc14タンパク質も基底小体に局在し、べん毛の短い形態である繊毛の形成に役割を果たすことがわかりました。
Cdc14は、出芽酵母の減数分裂中の重要なステップの調節にも関与しています。プロテインホスファターゼ2（PP2A）の調節サブユニットであるCdc55は、減数分裂の初期段階で核小体にCdc14を隔離します。減数分裂I紡錘体を組み立てるには、Cdc14の隔離が必要です。ただし、Cdc14の初期段階の隔離は、染色体の分離に必須ではありません。 FEAR（Cdc Fourteen Early Anaphase Release）複合タンパク質、SLK19およびSPO12はCdc14の放出を調節します。核小体からのCdc14の放出は、cdk1の不活性化をもたらし、最終的には減数分裂後期Iの紡錘体の分解をもたらします。Cdc14またはSLK19およびSPO12を奪われた細胞は異常な減数分裂を示します。減数分裂中は1つの分裂しかありません。染色体も異常に分離します。異常は、後期Iの紡錘体の分解の遅れが原因で発生します。しかし、染色体の分離は継続し、減数分裂の分離の両方の段階は、長期の減数分裂I紡錘体で起こります。Cdc14は、SPO12およびSLK19とともに、減数分裂中に染色体分離の2つのフェーズが連続して発生することを保証する上で重要な役割を果たします。
進化によるCdc14の分布
Cdc14は広く分布しており、ほとんどの真核生物界で見られます。ただし、シーケンスされたゲノムの検索に基づいて、すべての種で検出されるわけではありません。1つまたは複数のCdc14遺伝子は、肺胞、動物、真菌、トリパノソーマ、および下等植物に見られます。しかしながら、Cdc14遺伝子は、高等植物、紅藻、粘菌などのいくつかの系統で明らかに失われています。ある種におけるCdc14の存在と、その種がべん毛または繊毛を作るかどうかの間には、かなり密接な正の相関関係がこれはCdc14の先祖の役割に関連している可能性がべん毛を固定する基底小体または有糸分裂に関与する中心小体が進化の過程で最初に出現したかどうかが議論されていますが、べん毛は最初に運動性および感覚細胞小器官として進化し、基底小体は後に有糸分裂の役割に採用されたという理論が Cdc14の機能は、これらの細胞小器官の進化中にさまざまな機能に適応した可能性が
ターゲット
Cdc14の生化学的機能に関するほとんどの情報は、S。cerevisiaeの研究から得られます。その種では、1つの重要なターゲットはCdh1 / Hct1です。Cdh1はAPCと結合し、APC活動（後期促進複合体）を引き起こします。活性化されたAPCは、有糸分裂終了の重要な推進力です。さらに、Cdc14は、有糸分裂サイクリンの化学量論的阻害剤であるSic1を脱リン酸化し、Sic1タンパク質を安定化します。Cdc14活性は、転写因子Swi5の安定化にもつながり、Sic1転写のアップレギュレーションにつながります。Cdc14がすべてのClb-Cdk1ターゲットのホスファターゼとして作用し、有糸分裂サイクリンの効果を逆転させる可能性が
Cdc14のターゲットは明らかに非常に多様です。酵母ツーハイブリッド法およびアフィニティー捕捉法により、細胞周期およびDNA複製を調節することが知られているタンパク質や、紡錘体または動原体に関連するタンパク質など、ScCdc14と相互作用する可能性のある多くのタンパク質が特定されています。 Cdc14は、RNAポリメラーゼIも阻害するようです。これは、コンデンシンのrDNAへの結合をブロックするリボソームRNA（rRNA）転写産物を排除することにより、完全な染色体分離を可能にします。
規制
S. cerevisiaeでは、Cdc14は、Cdc14を核小体に局在化させる競合阻害剤Cfi / Net1によって制御されています。後期の間、Cdc14は「ケージされていない」状態で、細胞の残りの部分に広がります。核小体からのCdc14の放出を仲介する2つのネットワーク：FEAR（CDC Fourteen Early Anaphase Release）とMEN（Mitotic Exit Network）; これらのネットワークは複雑ですが、これらのネットワークはCfi / Net1および/またはCdc14のリン酸化を引き起こし、複合体の解離を引き起こすと考えられています。S. pombeでは、Cdk1によるCdc14オルソログのリン酸化がホスファターゼの触媒活性を直接阻害することが知られています。
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