Cdc6
CDC6、又は細胞分裂周期6は、あるタンパク質中の真核細胞。主に出芽酵母Saccharomycescerevisiae（P09119）で研究されています。これはDNA複製の必須の調節因子であり、S期と有糸分裂を調整する細胞周期のチェックポイントメカニズムの活性化と維持に重要な役割を果たします。これは複製前複合体（pre-RC）の一部であり、ミニ染色体の維持をロードするために必要です（MCM）タンパク質をDNAに付着させます。これは、DNA合成の開始に不可欠なステップです。さらに、AAA + ATPaseファミリーのメンバーであり、ORC1との関連性が高いです。どちらも古細菌の同じタンパク質です。
細胞分裂タンパク質Cdc6 / 18
識別子
シンボルdc6 InterPro PR016314
Orc1 / Cdc6型DNA複製タンパク質、古細菌
P. aerophilum からのCDC6の結晶構造（PDB：1FNN）。緑と青のドメインは
AAAドメインです。赤いドメインはCdc6のC末端HTHドメインです（下のインフォボックス）。
識別子
シンボル
Orc1 / Cdc6_arcInterPro PR014277
Cdc6 / Orc1、C末端
識別子
シンボルdc6_C Pfam F09079 InterPro PR015163 CDD cd08768 利用可能なタンパク質構造：
Pfam
構造/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要
コンテンツ
1 関数2 規制 3 構造 4 疾患
5 も参照してください
6 参考文献
7 外部リンク
関数
DNA複製の開始におけるCdc6の潜在的な役割。
CDC6は、ATP結合タンパク質であり、複製前複合体（pre-RC）と、複製起点認識複合体（ORC）、Cdt1、およびMCM複合体（MCM2-7pを含む）のメンバーです。CDC6は、ATPに依存する方法でORCの後に組み立てられ、MCMタンパク質をDNAにロードするために必要です。電子顕微鏡画像の再構成は、ORC-CDC6複合体がリング状のMCMヘリカーゼと同様の寸法のリング状の構造を形成することを示した。 2017年にEMデータからDNAとのORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7（OCCM）複合体全体の原子に近い解像度モデルが組み立てられました。 CDC6-Cdt1複合体はATP加水分解を使用すると考えられていますMCMドーナツの中央の穴にDNAを通します。 CDC6の結合モチーフの変異は、ATPの結合と加水分解がその機能に不可欠であることを強く示唆しています。 DNA結合の最小要件は、その47アミノ酸配列内にマッピングされています。さらに、Cdc6はp34cdc2 / CDC28 M相キナーゼの活性化を間接的に阻害するため、核分裂が抑制されます。
規制
CDC6は通常、細胞周期のG1期に高レベルで存在します。これは、CDC6遺伝子がG1期にのみ転写されるためです。S期の開始時に、CDC6はCdc28 -Clb5-Clb6複合体（Cdk2）によってリン酸化され、その結果、不活化されます。これは、分解を阻害するCdk2リン酸化（N末端近く）のコンセンサス部位にCDC6に変異を導入することによって示されています。リン酸化はさらにCdc28-Clnによって触媒され得る。次に、不活化されたCDC6は、SCFCDC4依存性のユビキチン化による分解の標的となり、その後、プロテアソームによって分解されます。したがって、CDC6の調節はCdk2の活性と密接に関連しており、Cdk2の活性は細胞周期ごとに1回振動するため、CDC6の蓄積と分解も振動します。
2つの状態を区別できます。最初の状態（G1期中）では、Cdk2活性が低く、CDC6が蓄積する可能性があるため、pre-RCを形成することはできますが、活性化することはできません。2番目の状態では、Cdk2活性が高く、CDC6が非アクティブ化されるため、pre-RCはアクティブ化されますが、形成されません。この変更により、DNA複製が細胞周期ごとに1回だけ実行されることが保証されます。CDC6の過剰発現は、おそらく細胞周期時計をG1にリセットするCDKによる阻害のために、同族細胞での再複製を誘発しないことが示されています。それにもかかわらず、CDC6の調節は、真核細胞でのDNAの再複製を防ぐいくつかの冗長なメカニズムの1つであることが示唆されています。
構造
PyrobaculumaerophilumからのCDC6の結晶構造。ドメインIは緑、ドメインIIは青、ドメインIIIは赤です。ベータシートはオレンジ色で表示されます。
古細菌PyrobaculumaerophilumのCdc6 / Orc1関連タンパク質の結晶構造が解明され、3つの構造ドメインが同定されました。ドメインIおよびIIはATP結合/加水分解部位を形成し、他のAAA + ATPアーゼと類似しています。ドメインIIIは、ウィングドヘリックスドメインと構造的に関連しているため、元のDNAと相互作用する可能性が大腸菌γクランプローディング複合体を用いた研究から、ドメインIIIがpre-RCの他のAAA + ATPaseとのタンパク質間相互作用を媒介することが示唆され、CDC6がその天然型でホモ二量体を構築することが示唆されました。ドメインIとIIは、裂け目でATPに結合し、さらにATP / ADP認識用のセンサーモチーフを構築するカシュー型の分子を形成します。これらのドメインは、その後のコンフォメーション変化を仲介するとも考えられています。それにもかかわらず、これらのドメインの正確な機能的役割は不明なままです。
疾患
CDC6が発癌促進活性を示すことが示されています。Cdc6の過剰発現は、INK4 / ARF遺伝子座でのクロマチンの後成的修飾を含むメカニズムを介してINK4 / ARF腫瘍抑制遺伝子の発現を妨害します。さらに、初代細胞でのCDC6の過剰発現は、DNAの過剰複製を促進し、癌遺伝子の活性化によって引き起こされるものと同様の老化反応を誘発する可能性がこれらの発見は、ヒト細胞におけるCDC6発現の規制緩和が発癌の深刻なリスクをもたらすことを示しています。前立腺がんにおけるCDC6のダウンレギュレーションが観察され、進行性前立腺がんの表現型の特徴と関連していた。さらに、Cdc6は子宮頸がん、肺がん、脳がんで大幅にアップレギュレーションされることが観察されています。
も参照してください
ヒトにおけるCdc6ホモログ
参考文献
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外部リンク
イーストゲノムデータベースのCdc6″