Cl6a
μ-THTX-Cl6aとしても知られる、Cl6aは、クモの毒から抽出された33残基ペプチド毒素でCyriopagopusのlongipes。毒素の阻害剤として作用するテトロドトキシン感受性（TTX-S）電位依存性ナトリウムチャネル（のNa V 1.7、それによってナトリウムの持続的な減少引き起こす）V 1.7電流。 Cl6a 生命体 Cyriopagopus longipepes
スーパーファミリー クモペプチド毒素
家族 NaSpTxファミリー1
アミノ酸配列 ACKGVFDPCTPGKNECCPNRVCSDKHKWCKWKI
分子量 3775.6 Da
コンテンツ
1 語源と出典
2 化学
2.1 構造 2.2 家族と相同性
3 目標
4 アクションのモード
5 毒性
6 治療的使用
7 参考文献
語源と出典
Cl6aは毒液から抽出されたペプチドであるCyriopagopusのlongipes、最初の2005年にフォン・ワースとStrifflerにより記載されたのようなタイ、カンボジア、ラオスなどの複数の東南アジア諸国におけるこのクモ生活。Cyriopagopus longipesは、東南アジアのタランチュラ属であるCyriopagopusに由来します。
化学
構造
Cl6aは、分子量3775.6ダルトンの33アミノ酸残基のペプチド毒素です。その分子構造は、阻害剤システインノット（ICK）足場を組み立てる3つのジスルフィド結合を示す6つのシステイン残基を含みます。一般に、ICKペプチドはカタツムリやクモの毒液に最も顕著に存在します。これらのペプチドは通常、電位依存性イオンチャネルのゲーティングおよび速度論的特性に影響を与えるゲーティング修飾因子毒素として機能します。 ICKフォールドは、2つのジスルフィド結合が由来するポリペプチド骨格を構成する2つのβストランドによって特徴付けられます。これらのジスルフィド結合とポリペプチド骨格はリング構造を形成し、これは3番目のスルフィド結合によって神経支配されてシュードノットを形成します。 これは非常に安定したタンパク質構造を含み、熱変性、極端なpH環境、およびタンパク質分解に耐性が
家族と相同性
Cl6aは、同じシステイン構造とICK足場に対応しているため、電位依存性ナトリウムチャネル（Na V）を標的とするクモ毒素（NaSpTx）ファミリー1に属します。 NaSpTxファミリー1の毒素は、毒素のアミノ酸配列に存在する次のモチーフを含むことを特徴としています：（R / K）X（R / K）WCK。Cl6aのアミノ酸配列には、NaSpTxファミリー1モチーフKHKWCKが含まれています。Cl6aは、他のクモペプチド毒素と同様の配列に非常に似ています。例えば、Cl6aショー67％の配列と類似のアミノ酸配列Hainantoxin（HNTX）IIIとを有する97％huwentoxin（HWTX）I.
目標
Cl6aは、電位依存性ナトリウムチャネルの選択的拮抗薬です。これは、Na V 1.7チャネルに対して最も高い親和性を持つTTX-Sチャネル（Na V 1.2、Na V 1.3、Na V 1.4、Na V 1.6、およびNa V 1.7）を対象としています。 Na V 1.7チャネルは、侵害受容性後根神経節（DRG）、交感神経および嗅覚ニューロンで発現します。Na V 1.7チャネルは、表皮の自由神経終末にあり、脊髄の表層のより中心に
アクションのモード
Cl6aは、Na V 1.7のピーク電流を不可逆的に抑制し、作用の開始を遅くします。Cl6aの変更のNaの電流-電圧関係V酸性残基を含むドメインII（DII S3-S4）、部位4に結合することによって1.7チャネル。 Cl6aは、サイト4の酸性残基と相互作用する正に帯電した表面を獲得します。その後、DIIS3 -S4電圧センサーがトラップされます。これにより、チャネルは膜電位の変化に対する感度が低くなります。結果として、内向きのナトリウム電流は開始されません。その結果、ニューロンの興奮性が低下します。
毒性
Cl6a選択ブロックのNa V末梢疼痛緩和に関与している1.7チャネル、。 Cl6aの最大阻害濃度の半分（IC 50）は11.00±2.5nMです。 一般に、クモのペプチド毒素は獲物を無力化することができ、これにより捕食の成功を促進します。 Cl6aの不可逆的な特性と組み合わせて、このクモペプチド毒素は間接的にその獲物に致命的である可能性が
治療的使用
Cl6aをNaに対する高い親和性示すV決定的末梢疼痛調節に関与することが知られている1.7チャンネルを、。ナの可逆的阻害原因HNTX-IIIとGpTx1ような他のクモペプチド毒素V 1.7チャネル。しかし、Cl6aをNaの不可逆阻害誘発V 1.7チャネル活性を。したがって、このクモペプチド毒素を、Naの長期閉塞取得することにより、潜在的な治療標的であるV 1.7チャネル。それにもかかわらず、Cl6aもナ阻害V 1.4およびNa V骨格筋および心筋の機能に関与している1.5電流を、。
Cl6aにはプロテアーゼに対して興味深い耐性があるICKモチーフが含まれているため、このペプチド毒素はさらに治療上の意味を持つ可能性がICKペプチドは人体で数日間安定しており、シミュレートされた胃の環境で12時間以上の半減期を示します。要するに、これは、Cl6aのICKモチーフが人体の特定の場所への特定の治療薬の送達に寄与する可能性があることを意味します。
参考文献
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