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クラドリビン

Cladribine

とりわけ、ブランド名Leustatinで販売されているクラドリビンは、有毛細胞白血病（HCL、白血病性細網内皮症）およびB細胞慢性リンパ性白血病の治療に使用される薬剤です。
クラドリビン
臨床データ
商号
Leustatin、MAVENCLAD、その他
AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 693015
ライセンスデータ
EU EMA： INNによる
US DailyMed：クラドリビン
妊娠カテゴリー
AU： D
投与経路
静脈内、皮下（液体）、口から（錠剤）
ATCコード
L01BB04（）（非経口）L04AA40（WHO）（経口用MS）
法的地位
法的地位
AU： S4（処方箋のみ）
CA： ℞-のみ
英国： POM（処方箋のみ）
米国： ℞-のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
100％（iv）; 37〜51％（経口）
タンパク質結合
25％（範囲5-50％）; 最大20％（経口）
代謝
主に細胞内キナーゼを介して; 15〜18％は変化せずに排泄されます。静脈内および皮下ボーラス注射：15〜18％は変化せずに排泄されます経口投与後、用量の25％（±21％）が変化せずに尿中に排泄され、3.8％が代謝物として排泄されます。
消失半減期
静脈内注入と皮下ボーラス注射の両方の約10時間後、経口投与後5.6〜7.6時間および18.4〜19.7時間の範囲であり、異なる排泄段階を示しています。
排泄尿識別子 IUPAC名 5-（6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル）-2-（ヒドロキシメチル）オキソラン-3-オール
CAS番号
4291-63-8 YPubChem CID 20279
IUPHAR / BPS4799 DrugBank DB00242 Y ChemSpider 19105 Y UNII47M74X9YT5 KEGG D01370 Y ChEBI
CHEBI：567361 YChEMBL ChEMBL1619 Y
CompToxダッシュボード（EPA） DTXSID8022828 ECHAインフォカード
100.164.726
化学的および物理的データ
方式
C 10 H 12 Cl N 5 O 3
モル質量
285.69g ・mol -1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像 SMILES Clc1nc（c2ncn（c2n1） 3O （（O）C3）CO）N InChI InChI = 1S / C10H12ClN5O3 / c11-10-14-8（12）7-9（15-10）16（3-13-7）6-1-4（18）5（2-17）19-6 / h3-6，17-18H、1-2H2、（H2，12，14，15）/ t4-、5 +、6 + / m0 / s1 Y キー：PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Y （確認）
ブランド名の下で販売されている経口クラドリビン（クラドリビン錠剤）、MAVENCLADは、高度に活性な形態を有する成人患者の治療に適応される再発寛解型多発性硬化症（RRMS）。
クラドリビン（2-クロロ-2′-デオキシアデノシン）は、多発性硬化症（MS）およびB細胞白血病の根本的な病因に関与するリンパ球を選択的に標的および抑制するプリン類似体です。化学的には、ヌクレオシドのアデノシンを模倣しています。ただし、アデノシンとは異なり、アデノシンデアミナーゼ（ADA）酵素による分解に対して比較的耐性があり、標的細胞に蓄積し、細胞のDNA処理能力を妨害します。
クラドリビンは、トランスポータータンパク質を介して細胞に取り込まれます。細胞内に入ると、クラドリビンは酵素デオキシシチジンキナーゼ（DCK）によるリン酸化を受けて、モノヌクレオチド2-クロロデオキシアデノシン5 ‘一リン酸（2-CdAMP）を生成し、その後、リン酸化されて三リン酸化活性化合物2-クロロデオキシアデノシン5’三リン酸（2-CdATP）になります。）。活性化されたクラドリビンは細胞のDNAに組み込まれ、アポトーシスを引き起こします。細胞へのクラドリビンの蓄積は、2-CdATPと5′-ヌクレオチダーゼ（5’-NT）の比率に依存します。これは、化合物を分解して不活性化します。この比率は細胞タイプによって異なり、Tリンパ球とBリンパ球のレベルが高いため、これらの細胞を選択的にターゲティングできます。対照的に、CdATP：5’NTは他の細胞タイプでは比較的低いため、多数の非血液細胞を節約できます。

コンテンツ
1 医療用途
2 作用機序
3 HCLの歴史
4 HCLにおけるクラドリビンの安全性プロファイル
5 MSの歴史
6 臨床診療におけるMSでの使用
7 MSにおけるクラドリビン錠の有効性
8 MSにおけるクラドリビン錠の安全性プロファイル
9 研究の方向性
10 参考文献
11 外部リンク

医療用途
クラドリビンは、症候性HCLおよびB細胞慢性リンパ性白血病の第一選択および第二選択治療として使用され、静脈内または皮下注入によって投与されます。一部の研究者は、HCL患者を治療するために非経口製剤を経口的に使用しています。特に、経口クラドリビンの約37〜51％が経口で生物学的に利用可能です。多くの場合、他の細胞毒性薬と組み合わせて、エルドハイム・チェスター病やランゲルハンス細胞組織球増殖症などのさまざまな種類の組織球増殖症を治療するために使用されます。
2017年に高活性RRMSの成人患者の治療薬としてクラドリビン錠がEMAに承認された後、2020年7月の時点で、クラドリビン錠は75か国以上で販売承認を取得しています。 2019年、クラドリビン錠は、再発寛解型疾患および活動性二次進行型（SPMS）疾患を含む、再発型の多発性硬化症の治療薬としてFDAによって承認されました。多発性硬化症の治療に適応となる代替薬である、耐えられない。
クラドリビンは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があり、FDAによって妊娠カテゴリーDとしてリストされています。子供の安全性と有効性は確立され

作用機序
プリン類縁物質として、クラドリビン（2-クロロ-2′-デオキシアデノシン）は、Bリンパ球やTリンパ球などの急速に増殖する細胞に取り込まれ、DNA合成に組み込まれます。化学的には、ヌクレオシドアデノシンを模倣しています。ただし、アデノシンとは異なり、クラドリビンは2位に塩素分子を持っているため、ADAによる分解に対して部分的に耐性がこれにより、細胞内に蓄積し、標的細胞がDNAを処理する能力を妨害します。
クラドリビンは特定のヌクレオシドトランスポータータンパク質に取り込まれます。細胞内に入ると、クラドリビンは酵素デオキシシチジンキナーゼ（DCK）によるリン酸化を受けて、モノヌクレオチド2-クロロデオキシアデノシン5 ‘一リン酸（2-CdAMP）を生成し、その後、リン酸化されて三リン酸化活性化合物である2-クロロデオキシアデノシン5’三リン酸（2- CdATP）。
活性化されたクラドリビンはDNA合成経路に組み込まれ、そこでDNAの修復と合成を妨害し、DNA鎖切断の蓄積をもたらしますこれに続いて、転写因子p53が活性化され、チトクロームが放出されます。cミトコンドリアおよび最終的にプログラムされた細胞死（アポトーシス）から。このプロセスは約2か月にわたって発生し、治療後4〜8週間で細胞枯渇のピークレベルが発生します。
別の酵素ファミリーである5′-ヌクレオチダーゼ（5′-NT）ファミリーも、クラドリビンを脱リン酸化して不活性にすることができます。このグループの最も重要なサブタイプは、細胞質ゾルで活性があり、プリン類似体に特異的な細胞質ゾルの5′-NT、c-5NCT1Aおよびc-NT1Bであるように思われます。
細胞へのクラドリビンの蓄積は、2-CdATPと5′-NTの比率に依存します。この比率は細胞タイプによって異なり、Tリンパ球とBリンパ球のレベルが高いため、特に細胞死の影響を受けやすくなっています。最も高い比率の細胞はB細胞、特に胚中心とナイーブB細胞です。これは、どのB細胞がクラドリビンを介したアポトーシスに対してより脆弱であるかを説明するのに役立ちます。DCKは、クラドリビンプロドラッグをその活性な三リン酸型に変換するための律速酵素であり、分裂中および非分裂中のTおよびBリンパ球の選択的枯渇をもたらします。対照的に、CdATP：5′-NT比は他の細胞タイプでは比較的低く、したがって多数の非血液細胞を節約します。
MSでは、クラドリビンの有効性は、B細胞、特にメモリーB細胞を効果的に枯渇させる能力に起因する可能性が MS、CLARITYにおける経口クラドリビンの極めて重要な第3相臨床試験では、クラドリビンは末梢B細胞の80％を選択的に枯渇させたのに対し、CD4 + T細胞は40〜45％、CD8 + T細胞は15〜30％でした。最近では、クラドリビンがB細胞の特定のサブタイプ、特にメモリーB細胞の長期的な選択的抑制を誘導することが示されています。
クラドリビンはB細胞に選択的ですが、MSでの効果に寄与する可能性のあるメモリーB細胞の長期抑制は、遺伝子やタンパク質の発現では説明できません。代わりに、クラドリビンはB細胞部門全体を枯渇させるように見えますが、ナイーブB細胞がリンパ器官から急速に移動する一方で、メモリーB細胞プールは骨髄からゆっくりと再増殖します。HCLとB細胞慢性リンパ性白血病はどちらもB細胞血液がんの一種です。

HCLの歴史
ErnestBeutlerとDennisA。Carsonは、アデノシンデアミナーゼ欠損症を研究し、アデノシンデアミナーゼの欠如がB細胞リンパ球の破壊につながるため、アデノシンデアミナーゼを阻害するように設計された薬剤がリンパ腫に有用である可能性があることを認識しました。その後、カーソンはクラドリビンを合成し、1980年代に始まったスクリップスでの臨床研究を通じて、ビュートラーはそれを静脈内注入としてテストし、HCLの治療に特に有用であることを発見しました。HCLは希少疾患であったため、製薬会社はこの薬の販売に関心を持っていませんでした。そのため、Beutlerの研究室はそれを合成してパッケージ化し、病院の薬局に供給しました。研究所はまた、血中濃度を監視するためのテストを開発しました。これは、以前は治療できなかったHCLの長期寛解につながった最初の治療でした。：14–15
1991年2月、ScrippsはJohnson＆Johnson（J＆J）とのコラボレーションを開始し、静脈内クラドリビンを市場に投入しました。その年の12月までに、J＆Jは新薬承認申請（NDA）を申請しました。クラドリビンは、次のようにHCLのために1993年にFDAによって承認されたオーファンドラッグ、、後でその年、欧州で承認されました。：2
皮下製剤は1990年代初頭にスイスで開発され、2000年代にLipomedGmbHによって商品化されました。：2

HCLにおけるクラドリビンの安全性プロファイル
注射可能なクラドリビンは、新しいリンパ球、ナチュラルキラー細胞、および好中球を作る身体の能力を抑制します（骨髄抑制と呼ばれます）。HCL研究のデータによると、この薬を服用している人の約70％は白血球が少なく、約30％が感染症を発症し、そのうちのいくつかは敗血症性ショックに進行しました。薬を服用している人の約40％は赤血球が少なく、重度の貧血になりました。そして約10％の人が血小板が少なすぎました。 2つの臨床試験でHCLの治療に使用された投与量では、16％の人が発疹を起こし、22％が吐き気を示し、吐き気は一般に嘔吐を引き起こしませんでした。

MSの歴史
1990年代半ば、Beutlerは、ScrippsInstituteの神経内科医であるJackSipeと共同で、薬剤の免疫抑制効果に基づいて、多発性硬化症におけるクラドリビンの有用性を調査するいくつかの臨床試験を実施しました。サイプのMSに対する洞察と、妹が病気にかかっていることによるボートラーのMSへの関心は、非常に生産的なコラボレーションを開始しました。 J＆Jの子会社であるOrtho-Clinicalは、1997年にMSのクラドリビンのNDAを提出しましたが、FDAとの話し合いにより、より多くの臨床データが必要であることが証明された後、1990年代後半にそれを取り下げました。
IVAXは、2000年にスクリップスから御馳走MSにクラドリビンの経口投与のための権利を取得しましたと2002年にセローノと提携 IVAXは、買収されたテバ、2006年とメルクは、の制御を取得しました2006年のセロノの医薬品事業。
シクロデキストリンを含む薬剤の経口製剤がIvaxとSeronoによって開発され：16 、その後MerckKGaAが臨床試験を実施しました。Merck KGaAは2009年に欧州医薬品庁に申請を提出しましたが、2010年に却下され、2011年に上訴は却下されました。：4–5 同様にMerckKGaAのFDAとのNDAは2011年に却下されました。
危害に対する利益の比率は規制当局にとって明確ではなく、重要な試験中に観察された重度のリンパ球減少症および癌の症例に関連する懸念に対処するために、さらなる研究が要請されました。：54–55 第II相および第III相MS臨床試験は、拒絶の時点でまだ進行中であり、MerckKGaAはそれらを完了することを約束しました。がんのリスクと他の疾患修飾療法を比較した臨床試験のデータのメタアナリシスは、クラドリビン錠剤が最初の臨床試験で使用された用量でがんのリスクを増加させなかったことを示しました。
癌のリスクの増加がないことを確認した完了した臨床試験からの裏付けとなるデータに基づいて、メルクは再び規制当局の承認を求めると発表しました。 2016年、EMAは審査の申請を受け入れました。 2017年6月22日、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は肯定的な意見を採択し、再発型の多発性硬化症の治療に販売承認を与えることを推奨しました。
クラドリビン錠は、2017年8月にヨーロッパで高活性RRMSとして承認され、その後、米国での再発寛解型および二次進行型MSの治療薬としてFDAによって承認されています。

臨床診療におけるMSでの使用
EUラベルによると、クラドリビン錠は、臨床的または画像的特徴によって定義されるように、非常に活動的な再発性MSの成人患者の治療に適応されます：（i）前年に再発し、少なくとも1つのT1 Gd +病変または9またはT2病変が多いが、別の疾患修飾療法を受けている場合、または（ii）疾患修飾治療を受けているかどうかにかかわらず、前年に2回以上再発した患者。
MS治療維持療法への2つの主要なアプローチが使用されます-免疫調節と免疫抑制、あるいは免疫再構築療法（IRT）。IRTとして分類されるクラドリビン錠は、継続的な免疫抑制を伴わない短期治療コースとして断続的に投与されます。維持療法とは対照的に、臨床効果は投与期間を超えて延長されます。
クラドリビン錠は、1年（最大20日間の治療）で区切られた2つのコースとして投与されます。推奨される累積投与量は、2年間で3.5 mg / kg体重であり、年間1.75 mg / kgの1回の治療コースとして投与されます。各治療コースは、それぞれの治療年の最初の月の初めと2番目の月の初めに1つずつ、合計2つの治療週で構成されます。各治療週は、患者が体重に基づいて1日1回の投与として10mgまたは20mg（1または2錠）を受け取る4日または5日で構成されます。
クラドリビン錠による治療を開始する前に、血液検査、MRI、および感染症のスクリーニングを実施する必要がクラドリビン錠で帯状疱疹のリスクが高まるため、水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性の患者は、治療を開始する前に予防接種を受けることをお勧めします。活動性感染のリスクがあるため、生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種してから4〜6週間以内に治療を開始しないでライブまたは弱毒化生ワクチンでのワクチン接種はまた、治療中および治療後に避けるべきであるが、リンパ球数が≥1000細胞/ mmまで回復してきたときに考えることができる3。
2つの治療コースを修了した後は、それ以上の治療や追加のモニタリングは必要ありません。
クラドリビン錠の使用は妊娠中の女性には禁忌であり、出産の可能性のある女性は、治療中および最後の投与を受けてから6か月後に妊娠を防ぐために効果的な避妊を使用する必要が

MSにおけるクラドリビン錠の有効性
臨床試験の結果は、クラドリビン錠が多発性硬化症の非常に活動的な再発型の効果的な治療法であり、再発率、障害の進行、および放射線測定において重要な臨床的利益をもたらすことを示しています。プラセボと比較して、CLARITY試験でクラドリビン錠（3.5 mg / kg）を投与された患者では、年間再発率が58％減少し、患者の47％が2年で疾患活動性の証拠を示さなかった。治療の24週目に臨床的改善が観察され、2年間の投与期間と全リンパ球の回復を超えて、4年間まで効果が持続する可能性が臨床試験データの事後分析は、患者の89％が治療後2年で障害の進行がないままであることを示した。
非常に活動的なMSを持っていたCLARITY研究の患者のサブグループのさらなる分析は、クラドリビン錠剤で治療された患者の再発率の67％の減少と障害の進行の82％の減少を示しました。同様に、この集団のMRIスキャンで病変の負担に臨床的改善が見られました。
ベースラインの人口統計および疾患特性のスペクトル全体でクラドリビン錠の治療効果を評価した研究は、以前の治療経験に関係なく、再発の相対リスクがプラセボと比較して有意に減少したことを示しました。
さらに、クラドリビン錠による治療は、非常に活動的なRRMSの患者の脳萎縮率を大幅に低下させることが示されています。この減少は、遡及的分析における障害進行のリスクの減少と相関していました。
臨床試験では、クラドリビン錠剤の累積投与量を増やしても、2年間の治療期間後に有効性がさらに改善したり、追加のコースが行われたりすることはありませんでしたが、グレード3およびグレード4のリンパ球減少症の発生率が高くなりました。

MSにおけるクラドリビン錠の安全性プロファイル
クラドリビン錠剤は、自然免疫細胞への影響を最小限に抑えて、適応免疫系の細胞を標的とします。クラドリビンがその治療効果を発揮する正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、MSの中心となる免疫イベントのカスケードを中断して、BおよびTリンパ球の枯渇に一時的な影響を与えるます。その結果、治療後にリンパ球数の減少（リンパ球減少症）が報告される場合が臨床試験では、グレード0（1000細胞/ mm 3以上）およびグレード1（1000〜800細胞/ mm 3未満）を超えるリンパ球レベルがほとんどの患者で維持され、2年間の投与後もレベルは改善し続けました。限目。患者の1％未満はグレード4のリンパ球減少（治療後のリンパ球数の最初の減少にもかかわらず、研究は、帯状疱疹感染を除いて、クラドリビン錠剤を投与された患者の感染の全体的なリスクがプラセボを投与された患者と同等であることを示しました。このリスクの増加により、患者は水痘帯状疱疹ウイルスのスクリーニングを受け、抗体陰性の患者は治療を受ける前にワクチン接種を受けることが推奨される。承認後のデータの分析では、2020年の時点で、18，000人を超える患者で新たな感染安全性シグナルは観察されませんでした。
進行性多巣性白質脳症（PML）は、非経口クラドリビンで治療されたHCL患者で報告されています。しかしながら、MS用のクラドリビン錠を投与された患者の最大10年間の追跡調査では、PMLの症例は観察されベースラインMRIは、治療を開始する前に実行する必要が
臨床試験では、プラセボを投与された患者と比較して、クラドリビン錠で治療された患者でより頻繁に悪性腫瘍が観察されました。Global Cancer Observatoryデータベースの一致する参照母集団と比較して、クラドリビン錠は、長期の実世界の証拠データで悪性腫瘍のリスクが増加していませんでした。

研究の方向性
クラドリビンは、薬剤耐性T細胞前リンパ球性白血病に対する多剤化学療法レジメンの一部として研究されてきました。

参考文献
^ 「クラドリビン」。Drugs.com。
^ Liliemark J（1997年2月）。「クラドリビンの臨床薬物動態」。臨床薬物動態。32（2）：120–31。土井：10.2165 / 00003088-199732020-00003。PMID 9068927。S2CID 32926069。    ^ “PRODUCT INFORMATION LITAK注射用©の2mg / mL溶液” （PDF）。TGAeビジネスサービス。オーストラリア、セントレナーズ：OrphanAustraliaPty。Ltd。
^ Giovannoni、G（2017）。「再発型の多発性硬化症を治療するためのクラドリビン」。Neurotherapeutics。14（4）：874–887。土井：10.1007 / s13311-017-0573-4。PMC 5722776。PMID 29168160。    ^ 「欧州医薬品庁—リタック」。www.ema.europa.eu。
^ “Leustatインジェクション。-製品特性の要約（SPC）-（eMC）”。www.medicines.org.uk。
^ k l m- 、MAVENCLAD®EUSmPC、2021年2月。「MAVENCLAD®EUSmPC、2021年2月1日」（PDF）。MAVENCLAD®EUSmPC、2021年2月。
^ Leist、Thomas P。; ワイセルト、ロバート（2011）。「クラドリビン」。臨床神経薬理学。34（1）：28–35。土井：10.1097 /WNF.0b013e318204cd90。PMID 21242742。S2CID 43201228。    ^ Jain P etal。Curr Treat OptionsOncol。2014; 15（2）：187–209。DOI：10.1007 / s11864-014-0285-5 ^ のD “Cladribine-クラドリビンインジェクション”。DailyMed。
^ 「エルドハイム-チェスター病」。組織球増殖症協会。
^ AricòM。「小児におけるランゲルハンス細胞組織球症：最新の治療法のためのベンチからベッドサイドまで」。英国血液学ジャーナル。173（5）：663–70。土井：10.1111 /bjh.13955。PMID 26913480。シタラビンとクラドリビンの組み合わせは、重要な臓器機能障害を伴う難治性症例の二次治療の現在の標準です。 ^ Rammohan、K（2020）。「多発性硬化症の治療のためのクラドリビン錠剤の開発：包括的なレビュー」。麻薬。80（18）：1901–1928。土井：10.1007 / s40265-020-01422-9。PMC 7708385。PMID 33247831。    ^ Jamroz-WiśniewskaAetal。酸化物メッドセルLongev。2020; 2020：1654754。doi：10.1155 / 2020/1654754 ^ Johnston、James B（2011）。「有毛細胞白血病におけるペントスタチンとクラドリビンの作用機序」。白血病およびリンパ腫。52：43–45。土井：10.3109 /10428194.2011.570394。PMID 21463108。S2CID 207508023。    ^ Beutler E、Piro LD、Saven A、Kay AC、McMillan R、LongmireRなど。（1991）。「2-クロロデオキシアデノシン（2-CdA）：強力な化学療法および免疫抑制ヌクレオシド」。白血病およびリンパ腫。5（1）：1–8。土井：10.3109 / 10428199109068099。PMID 27463204。 ^ Ceronie B、Jacobs BM、Baker D、Dubuisson N、Mao Z、AmmoscatoFなど。。「多発性硬化症のクラドリビン治療は、メモリーB細胞の枯渇と関連しています」。Journal ofNeurology。265（5）：1199–1209。土井：10.1007 / s00415-018-8830-y。PMC 5937883。PMID 29550884。    ^ Baker D、Marta M、Pryce G、Giovannoni G、Schmierer K。「メモリーB細胞は再発性多発性硬化症における効果的な免疫療法の主要な標的です」。EBioMedicine。16：41–50。土井：10.1016 /j.ebiom.2017.01.042。PMC 5474520。PMID 28161400。    ^ Baker D、Herrod SS、Alvarez-Gonzalez C、Zalewski L、Albor C、Schmierer K。「クラドリビンとアレムツズマブの両方がB細胞枯渇を介してMSに影響を与える可能性があります」。神経学。4（4）：e360。土井：10.1212 /NXI.0000000000000360。PMC 5459792。PMID 28626781。    ^ Lichtman MA（2012）。「伝記の回想録：Ernest Beutler 1928–2008」（PDF）。全米科学アカデミー。
^ スタッフ（1993年3月8日）。「有毛細胞白血病のためのオルソバイオテクノロジーのロイスタチン」。ピンクのシート。
^ “Litak EMAパッケージ：Scientific Discussion” （PDF）。欧州医薬品庁。2004年。
^ 「Litak：手順の背景情報」（PDF）。欧州医薬品庁。2004年。
^ Sauter、Eric; 小野美香。「潜在的な新しいMS治療の長く曲がりくねった道」。ニュースと見解-スクリップスリサーチインスティテュート。
^ 「多発性硬化症のためのクラドリビンを開発するIvax」。ロイター。
^ サージェントC
「セロノは実験的MS薬の権利を購入する」。ウォールストリートジャーナルのダウジョーンズニュースワイヤー。
^ Bayot J
「テバがジェネリック医薬品のもう1つのメーカーであるIvaxを買収する」。ニューヨークタイムズ。
^ 「TevaはIvaxの買収を完了します」。テバプレスリリース。2006年。
^ スタッフ
「メルクKGaAがセロノを買収」。ファーストワードファーマ。
^ 「Movectroの離脱評価レポート」（PDF）。欧州医薬品庁。2011.手順番号EMEA / H / C / 001197
^ Gever J
「メルクKGaAはMSのためのクラドリビンのタオルで投げます」。
^ Pakpoor J、Disanto G、Altmann DR、Pavitt S、Turner BP、Marta M、他。「クラドリビンを服用している多発性硬化症の患者の癌のリスクが高いという証拠はありません」。神経学。2（6）：e158。土井：10.1212 /nxi.0000000000000158。PMC 4592538。PMID 26468472。    ^ 「大西洋横断のスラップダウンから4年後、MerckKGaAは再びクラドリビンOKを求めます」。激しいバイオテック。
^ 「メルクはクラドリビン錠の販売承認申請の審査のために欧州医薬品庁の承認を受けました」。PRニュースワイヤー。
^ メルク。「クラドリビン錠は、再発型の多発性硬化症の治療に対して肯定的なCHMPの意見を受け取ります」。www.prnewswire.co.uk 。
^ 「ヨーロッパで承認されたクラドリビン」。メルクのプレスリリース。
^ Soelberg Sorensen P、Sellebjerg F.Ther Adv Neurol Disord 2019; 12：1756286419836913。土井：10.1177 / 1756286419836913 ^ Giovannoni G. Curr Opin Neurol 2018; 31（3）： 233–43 doi：10.1097 / WCO.0000000000000561 ^ Baker D etal。Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4（4）：e360 doi：10.1212 / NXI.0000000000000360 ^ Giovannoni、Gavin（2018）。「再発寛解型多発性硬化症患者におけるクラドリビン錠の安全性と有効性：CLARITY試験のランダム化延長試験の結果」。MultScler。24（12）：1594–1604。土井：10.1177 / 1352458517727603。PMID 28870107。S2CID 1910070。    ^ Giovannoni、Gavin（2010）。「再発性多発性硬化症に対する経口クラドリビンのプラセボ対照試験」。N Engl JMed。362（5）：416–26。土井：10.1056 / NEJMoa0902533。PMID 20089960。 ^ Giovannoni、Gavin（2011）。「CLARITY試験でクラドリビン錠で治療された再発寛解型多発性硬化症患者の持続的な無病状態：事後およびサブグループ分析」。LancetNeurol。10（4）：329–337。土井：10.1016 / S1474-4422（11）70023-0。PMID 21397565。S2CID 20149620。    ^ コミ、G（2013）。「CLARITY研究における多発性硬化症に対するクラドリビン錠のMRI結果」。JNeurol。260（4）：1136–46。土井：10.1007 / s00415-012-6775-0。PMID 23263473。S2CID 8934723。    ^ Schippling、Sven（2018）。「CLARITY：クラドリビン錠またはプラセボで治療されたRRMS患者の再発の重症度と頻度の分析」。Ectrims：P549。
^ Comi、G（2019）。「再発性多発性硬化症患者のリンパ球減少と再増殖動態に対するクラドリビン錠の効果」。Mult Scler RelatDisord。29：168–74。土井：10.1016 /j.msard.2019.01.038。PMID 30885375。S2CID 83461539。    ^ Giovannoni、Gavin（2017）。「多発性硬化症患者の再発率および無再発と認定された割合に対するクラドリビン錠の効果：CLARITYおよびCLARITY拡張試験の分析」。EAN：P0542。
^ Giovannoni、Gavin（2018）。「CLARITY試験で45歳以上および45歳未満の年齢に応じて層別化された再発性多発性硬化症患者におけるクラドリビン錠3.5mg / kgの有効性の探索的分析」。Ectrims：P1204。
^ Giovannoni、Gavin（2019）。「再発性多発性硬化症患者の高疾患活動性サブグループにおけるクラドリビン錠の有効性：CLARITY研究の事後分析」。MultScler。25（6）：819–27。土井：10.1177 / 1352458518771875。PMC 6460686。PMID 29716436。    ^ Rammohan、K（2012）。「再発寛解型多発性硬化症に対するクラドリビン錠：第III相CLARITY試験の患者サブグループ全体での有効性」。Mult Scler RelatDisord。1（1）：49–54。土井：10.1016 /j.msard.2011.08.006。PMID 25876451。
^ Stefano N etal。Mult Scler 2018; 24：222–6。土井：10.1177 / 1352458517690269 ^ クック、S（2019）。「多発性硬化症患者の治療におけるクラドリビン錠の安全性：統合分析」。Mult Scler RelatDisord。29：157–67。土井：10.1016 /j.msard.2018.11.021。PMID 30885374。S2CID 81873347。    ^ Giovannoni、Gavin（2020）。「A965」。Actrims-Ectrims：A965。
^ Hasanali ZS、Saroya BS、Stuart A、Shimko S、Evans J、Vinod Shah M、他。「エピジェネティック療法は、T細胞前リンパ球性白血病の治療抵抗性を克服します」。科学翻訳医学。7（293）：293ra102。土井：10.1126 /scitranslmed.aaa5079。PMC 4807901。PMID 26109102。