CpGアイランドの高メチル化 – 日本語百科事典辞書

CpG_island_hypermethylation

CpGアイランドの高メチル化は、癌細胞の遺伝子不活性化に重要なエピジェネティックな制御異常です。CpGアイランドの高メチル化は、ほぼすべてのタイプの腫瘍で報告されています。DNA修復（hMLH1など）、細胞周期（p14ARF）、アポトーシス（DAPK）、細胞接着（CDH1、CDH13 ）などの多くの重要な細胞経路は、このエピジェネティックな病変によって不活性化されます。高メチル化は、メチル結合タンパク質、DNAメチルトランスフェラーゼ、およびヒストンデアセチラーゼに関連していますが、このプロセスが腫瘍抑制遺伝子を選択的にサイレンシングする程度は、活気に満ちた研究分野のままです。高メチル化遺伝子のリストは増え続けており、どの高メチル化イベントが腫瘍形成に関連しているかを判断するために機能的および遺伝的研究が行われています。癌におけるCpGアイランドの高メチル化のメカニズムと役割を理解するには、基礎研究とトランスレーショナルリサーチが必要です。

コンテンツ
1 歴史
2 構造
3 がんにおける役割
4 参考文献

歴史
ヒトの腫瘍抑制遺伝子のCpGアイランドでのメチル化の最初の発見は、1989年の網膜芽細胞腫（Rb）遺伝子のメチル化でした。これは、ヒトの原発腫瘍で最初の腫瘍遺伝子変異が発見されてからわずか数年後のことです。フォンヒッペルリンダウ（VHL）遺伝子のメチル化に関連する不活性化の発見は、 CpGアイランドプロモーターの高メチル化が癌の遺伝子を不活性化するメカニズムであるという考えを復活させました。現在の状態での癌エピジェネティックなサイレンシングは、ベイリンとジョーンズの研究室で生まれました。そこでは、CpGアイランドの過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子p16INK4aの一般的な不活化メカニズムであることが証明されました。メチル化特異的PCRと亜硫酸水素ナトリウム修飾の導入は、癌エピジェネティクス研究のベルトにツールを追加し、CpGアイランドの異常なメチル化を伴う候補遺伝子のリストはそれ以来増え続けています。当初、癌におけるDNAメチル化のプロファイルの変化の存在は、通常は高メチル化されたCpGアイランドを伴う癌遺伝子の大量の過剰発現につながるゲノムの全体的な低メチル化として見られていました。最近、これは不完全なシナリオと見なされていますが、親の正常細胞と比較した場合、癌細胞のゲノムがその5-メチルシトシン含有量の減少を受けているという考えは正しいです。正常組織では、いくつかの例外を除いて、CpGアイランドの大部分は完全にメチル化され腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングと高メチル化との関連は、この癌エピジェネティクスのサブセットの基礎となっています。

癌細胞における
機能的なDNAメチル化を見つけるためのアルゴリズム

構造
正常な細胞では、CpGアイランドは低メチル化されており、残りのゲノムはメチル化されています。正常細胞におけるCpGアイランドの低メチル化は、将来の結合に追加の立体障害を提供しないことは明らかです。哺乳類のCpGペアの大部分は、シトシン環のC5位置へのメチル基の共有結合によって化学的に修飾されています。この修飾はゲノム全体に分布し、転写を抑制します。CpGアイランドは、リン酸によって反復配列で結合されたシトシンとグアニンです。これらは、活発なメチル化の部位であるため、遺伝的ホットスポットです。遺伝子の発現は組織特異的であり、組織機能の変動につながります。遺伝子のメチル化は、特定の方法で遺伝子の発現を防ぎます。

シトシンの5-メチルシトシンへのメチル化： DNAメチル化は、シトシンで発生するDNAへの
メチル基の付加です
。この画像は、シトシンの単一環塩基と5つの炭素に付加されたメチル基を示しています。哺乳類では、DNAメチル化は、グアニンが続くシトシン鎖でほぼ独占的に発生しメチル化がCpGジヌクレオチドにほぼ排他的である理由は、ジヌクレオチドの対称性です。これにより、細胞分裂中の保存が可能になり、エピジェネティックな修飾の特徴となります。

正常な細胞では、充填されていないスタブからわかるように、 CpGアイランドは低メチル化されていますが、一般に、充填されたスタブからわかるように、
ゲノムはメチル化されています。対照的に、
癌細胞では、CpGアイランドがメチル化される可能性が高く、残りのゲノムは低メチル化されています。正常細胞と癌細胞の間
でDNAメチル化が見られる場所が
入れ替わっています。

がんにおける役割
高メチル化されたCpGアイランドは、癌において3つの役割を果たします。診断、予後、およびモニタリングです。CpGアイランドメチレータープロトタイプまたはCIMPと呼ばれる特定の腫瘍タイプを検討することは有用です。CIMPでは、より高いレベルのCpGアイランドの過剰メチル化が見られます。高メチル化の頻繁な発生は、最初に結腸直腸癌で説明され、後に神経膠腫で説明されました。最近では、神経芽細胞腫について研究されています。結腸直腸癌は、必ずしも神経膠腫と同じ高メチル化CpGアイランドのセットを持っているとは限らず、腫瘍のこの臨床的区別は医師によって解釈することができます。高メチル化CpGアイランドは、同じサンプル内の正常細胞から癌を区別するのに役立つため、バイオマーカーとしても機能します。
結腸直腸CIMPは最初に記述されたものの1つでした。このカテゴリーの癌の患者は、高齢で女性であり、MLH1機能に欠陥がある傾向が腫瘍は通常上行結腸にそれらはまた、良好な予後結果をもたらします。CIMPの臨床的に異なる表現型は、エピジェネティックな治療の可能性があることも示唆しています。
診断では、腫瘍の種類とサブタイプ、およびそれが不明な場合はその原発腫瘍を特定できます。高メチル化は腫瘍形成能とともに増加し、これは癌の予後の指標です。たとえば、高メチル化は肺がんの予後不良のマーカーです。CpGアイランドの高メチル化は、癌患者の分子モニタリングの可能性を示しており、治療用途の潜在的なターゲットでも

腫瘍進行におけるエピジェネティックな変化：エピジェネティックなミスは、時間の経過とともに進行するため、臨床的に関連が画像は正常組織から始まり、転移まで進行し
ます。メチル化の全体的なレベルは、正常組織から転移組織に進むにつれて低下します。ただし、一部の
CpGアイランドでのメチル化は密度が高くなります。これらのメチル化マーカーを使用して、組織が癌性であるか転移性であるかを検出できる可能性が
癌で見られるエピジェネティックな制御の異常は、DNAメチル化に関係します。これは、遺伝子座特異的なDNAの高メチル化またはゲノム全体のDNAの低メチル化のいずれかです。遺伝子座特異的DNAの高メチル化の下では、CpGアイランドの高メチル化が起こります。DNAメチル化は、遺伝子変異の代替として機能します。Knudson仮説によれば、癌はDNAへの複数のヒットの結果であり、DNAメチル化はそのようなヒットの1つである可能性がDNAメチル化などの後成的変異は、有糸分裂的に遺伝しますが、遺伝子変異とは異なり、可逆的でも高メチル化CpGアイランドの正体は、腫瘍の種類によって異なります。いくつかの単一遺伝子の例には、結腸直腸癌のMLH1および乳癌のBRCA1が含まれます。

参考文献
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