DEPT_(medicine)
指向性酵素プロドラッグ療法（DEPT）は、体内に人工的に導入された酵素を使用して、生物学的活性がないか不十分なプロドラッグを、体内の目的の場所で活性型に変換します。 癌に対する多くの化学療法薬は腫瘍特異性を欠いており、腫瘍の治療レベルに到達するために必要な用量は他の組織に対して毒性があることがよくDEPT戦略は、目的の部位でのみ高レベルの活性薬物を達成することにより、薬物の全身毒性を低減する実験的方法です。、DEPTテクノロジーのバリエーションについて説明します。
コンテンツ
1 抗体指向酵素プロドラッグ療法（ADEPT）
1.1 ADEPTの歴史
2 遺伝子指向酵素プロドラッグ療法（GDEPT）
3 ウイルス指向酵素プロドラッグ療法（VDEPT）
4 レクチン指向酵素活性化プロドラッグ療法（LEAPT）
5 ポリマー指向酵素プロドラッグ療法（PDEPT）
6 クロストリジウム菌による酵素プロドラッグ療法（CDEPT）
6.1 CDEPT戦略
7 参考文献
抗体指向酵素プロドラッグ療法（ADEPT）
ADEPT は、腫瘍選択性の欠如の問題を克服するための戦略です。腫瘍抗原に対して設計/開発された抗体は、酵素に結合して血液に注入され、腫瘍内で酵素が選択的に結合します。腫瘍と正常組織の酵素レベルの識別が十分な場合、プロドラッグが血液循環に投与され、腫瘍内でのみ酵素によって活性な細胞毒性薬に変換されます。選択性は、抗体の腫瘍特異性と、腫瘍と正常組織の酵素レベルに大きな差が生じるまでプロドラッグの投与を遅らせることによって達成されます。
ADEPTは、ヒト絨毛癌および結腸癌と乳癌の動物腫瘍モデルで抗腫瘍活性を示しています。
ADEPTの歴史
ADEPTの最初のパイロット規模の臨床試験は、細菌酵素カルボキシペプチダーゼG2（CPG2）に結合した抗CEA F（ab ‘）2抗体を使用して、ロンドンのチャーリングクロス病院で実施されました。
最初のADEPT臨床試験で使用された抗体はマウス由来であり、酵素は細菌でした。AECの両方の成分に対する宿主抗体は、AEC注入後10日目までにすべての非免疫抑制患者の血液中に存在していました。ウサギでシクロスポリンが可溶性タンパク質に対する宿主抗体の出現を遅らせる可能性があることが示されたため、何人かの患者がシクロスポリンを投与された。
ロンドンのRoyalFree Hospitalでのその後の小規模な試験では、Charing Cross Hospitalの試験と同じ薬剤を使用しましたが、追加の薬物動態データを提供するようにプロトコルが変更され、ほとんどの患者は1コースの治療しか受けませんでした。
遺伝子指向酵素プロドラッグ療法（GDEPT）
GDEPTは、プロドラッグの変換に必要な酵素が、遺伝子治療によって送達された遺伝子を使用して標的細胞内で生成される自殺遺伝子治療です。標的細胞と内因性組織との間に適切な差異が存在する場合、非毒性プロドラッグが投与され、その後、標的細胞内でその毒性形態に変換されます。ウイルスベクターを使用して遺伝子を送達するシステムは、VDEPTとして知られています。
ウイルス指向酵素プロドラッグ療法（VDEPT）
VDEPTは、GDEPTの遺伝子を送達するためのウイルスの使用に与えられた用語です。VDEPTは、腫瘍溶解性ウイルスの治療可能性を高めるために使用できる可能性が
レクチン指向酵素活性化プロドラッグ療法（LEAPT）
LEAPTはDEPTの変形であり、酵素の表面の炭水化物の操作を使用して、酵素活性を問題の細胞に向けます。これにより、人間を含む生物に見られる、時には非常に特異的な糖とレクチンの相互作用を利用することができます。原理実証の例は、腫瘍を治療するために細胞毒性を特異的に放出する酵素の標的器官への送達を示しています。
ポリマー指向酵素プロドラッグ療法（PDEPT）
PDEPTは、ポリマー-薬物コンジュゲート、 pHPMAなどのポリマー「シェル」内に含まれ、特定の酵素によってのみ放出されるように設計された薬物を使用します。
クロストリジウム菌による酵素プロドラッグ療法（CDEPT）
CDEPTは、クロストリジウムを使用してプロドラッグを有効成分に変換することです。CDEPTは、固形腫瘍の低酸素環境を利用して、腫瘍に存在する嫌気性細菌を使用して薬剤を腫瘍に標的化し、プロドラッグを活性型に変換します。 静脈内注射されたクロストリジウム胞子は腫瘍に特異性を示し、腫瘍の低酸素領域にコロニーを形成します。
CDEPT戦略
おそらく、癌治療で最も難しい問題は、細胞毒性の可能性が高い、注射された抗癌剤の副作用をどのように減らすかということです。広く使用されている解決策は、比較的毒性のないプロドラッグ前駆体を活性薬物形態に変換することができる酵素を使用することです。クロストリジウム菌による酵素プロドラッグ療法（CDEPT）は、可能なアプローチの1つです。
固形腫瘍は、正常組織とは対照的に、急速に成長します。その結果、癌性組織は不十分な血液と酸素の供給に苦しむ可能性がしたがって、クロストリディアは腫瘍内で増殖し、それを特異的に破壊する可能性が（当初、パーカーと同僚は、移植されたマウスの肉腫にクロストリジウム・ヒストリチクム菌の胞子を注射すると、腫瘍が著しく溶解することを示しました。その後すぐに、直接注射は不要であることが示されました。腫瘍のコロニー形成は、胞子の静脈内投与後に容易に得られました）。
CDEPTでは、クロストリジウム発現プラスミドによって発現されるプロドラッグ変換酵素が、腫瘍内でプロドラッグを活性薬物の形に変換します。プロドラッグは不活性型であり、血液に投与することができますが、プロドラッグ切断の生成物は細胞毒性が高く、腫瘍細胞の近くでのみその効果を示します。
クロストリジウム菌株の操作の難しさは、他の酵素プロドラッグシステムの適用を制限してきました。これまでのところ、2つの酵素がCDEPTに適用されています：シトシンデアミナーゼとニトロレダクターゼ。
参考文献
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