デンドリマー – 日本語百科事典辞書

Dendrimer
デンドリマーは、高度に秩序化された分岐ポリマー分子です。デンドリマーの同義語には、アルボロールとカスケード分子が含まれます。通常、デンドリマーはコアに対して対称であり、多くの場合、球状の 3 次元形態を採用します。デンドロンという言葉もよく出てきます。デンドロンには通常、焦点またはコアと呼ばれる化学的にアドレス指定可能なグループが 1 つ含まれています。デンドロンとデンドリマーの違いは上の図に示されていますが、これらの用語は通常、同じ意味で使用されます。
デンドリマーとデンドロン
IUPACの定義
デンドリマー同一のデンドリマー分子から構成される物質。
デンドリマー分子
単一の構成単位から発生する 1 つまたは複数のデンドロンからなる分子。
デンドロン
樹枝状および末端構成反復単位のみを含み、自由原子価から任意の末端基への各経路が同じ数の構成反復単位を含む、1つのみの自由原子価を有する分子の一部。注 1: 構成反復単位の性質を決定する目的で、自由原子価は CRU への接続として扱われます。注 2: デンドロンを 1 つだけ含むデンドリマー分子は、デンドロン、モノデンドロン、または機能化デンドロンと呼ばれることが分子または物質の意味で「デンドロン」または「モノデンドロン」という用語を使用することは認められません。注 3: デンドロンでは、構成単位の大環状分子は存在しません。
Müllen らによって報告された第 1 世代のポリフェニレンデンドリマーの結晶構造
第一世代の「シアノスター」デンドリマーとその
STM画像
最初のデンドリマーは、1978 年に Fritz Vögtle 、1981 年にAllied CorporationのRG Denkewalter 、 1983 年にDow ChemicalのDonald Tomalia 、1985 年におよび1985年にGeorge R. Newkomeによって。その後、デンドリマーの人気が大幅に高まり、2005 年までに 5，000 以上の科学論文と特許が作成されました。

コンテンツ
1 プロパティ
2 合成
2.1 異なる方法 2.2 収束法 2.3 クリックケミストリー
3 アプリケーション
3.1 薬物送達
3.1.1 薬物送達におけるデンドリマーの化学修飾の役割
3.1.2 薬物動態学および薬力学
3.1.3 配送経路
3.1.4 脳内薬物送達
3.1.5 臨床試験
3.2 遺伝子送達とトランスフェクション 3.3 センサー 3.4 ナノ粒子 3.5 その他のアプリケーション
4 こちらもご覧ください
5 参考文献

プロパティ
樹状分子は、構造が完全であることを特徴としています。デンドリマーとデンドロンは単分散で、通常は対称性の高い球状化合物です。樹状分子の分野は、低分子種と高分子種に大別できます。最初のカテゴリにはデンドリマーとデンドロンが含まれ、後者にはデンドロン化ポリマー、ハイパーブランチポリマー、およびポリマーブラシが含まれます。
デンドリマーの特性は、分子表面の官能基によって支配されますが、内部官能基を持つデンドリマーの例が機能性分子の樹状カプセル化により、生体材料の活性部位を模倣した構造である活性部位の分離が可能になります。また、ほとんどのポリマーとは異なり、荷電種または他の親水性基で外殻を官能化することにより、デンドリマーを水溶性にすることが可能です。デンドリマーの他の制御可能な特性には、毒性、結晶化度、テクトデンドリマー形成、およびキラリティーが含まれます。
デンドリマーは世代によっても分類されます。これは、その合成中に実行される繰り返し分岐サイクルの数を指します。たとえば、デンドリマーが収斂合成 (下記参照) によって作成され、分岐反応がコア分子に対して 3 回実行される場合、結果として得られるデンドリマーは第 3 世代のデンドリマーと見なされます。連続する世代ごとに、前の世代の分子量の約 2 倍のデンドリマーが生成されます。高世代のデンドリマーは、表面に露出した官能基も多く、後で特定の用途に合わせてデンドリマーをカスタマイズするために使用できます。

合成

第二世代アルボロールへの合成
最初のデンドリマーの 1 つである Newkome デンドリマーは、1985 年に合成されました。この高分子は、arborol という名前でも一般的に知られています。この図は、最初の 2 世代のアルボロールの発散経路によるメカニズムの概要を示しています (以下で説明します)。合成は、ジメチルホルムアミドおよびベンゼン中のトリエチルソジオメタントリカルボキシレートによる 1-ブロモペンタンの求核置換によって開始されます。次いで、エステル基を水素化アルミニウムリチウムにより、脱保護工程でトリオールに還元した。鎖末端の活性化は、塩化トシルとピリジンでアルコール基をトシレート基に変換することによって達成されました。トシル基は、トリカルボキシレートとの別の反応で脱離基として機能し、第 2 世代を形成します。2 つのステップをさらに繰り返すと、アルボロールの世代が高くなります。
ポリ(アミドアミン)、または PAMAM は、おそらく最もよく知られているデンドリマーです。PAMAM のコアはジアミン (通常はエチレンジアミン) であり、アクリル酸メチルと反応し、次に別のエチレンジアミンと反応してジェネレーション 0 (G-0) PAMAM になります。連続する反応は、異なる特性を持つ傾向があるより高い世代を作成します。下位世代は、内部領域がほとんどない柔軟な分子と考えることができますが、中型 (G-3 または G-4) には、デンドリマーの外殻から本質的に分離された内部空間が非常に大きな (G-7 以上の) デンドリマーは、その外殻の構造により、非常に高密度の表面を持つ固体粒子に似ていると考えることができます。PAMAM デンドリマーの表面の官能基は、クリックケミストリーに最適であり、多くの潜在的なアプリケーションを生み出します。
デンドリマーには、コア、内殻、外殻の 3 つの主要な部分があると考えられます。理想的には、デンドリマーを合成して、これらの部分のそれぞれに異なる機能を持たせ、特定の用途向けに溶解度、熱安定性、化合物の結合などの特性を制御できます。合成プロセスは、デンドリマーの枝のサイズと数を正確に制御することもできます。デンドリマー合成には、分岐合成と収束合成の 2 つの定義された方法がしかし、実際の反応は活性部位を保護するために必要な多くのステップで構成されているため、どちらの方法でもデンドリマーを合成することは困難です。これにより、デンドリマーの製造が困難になり、購入が非常に高価になります。現時点では、デンドリマーを販売している会社はごくわずかです。Polymer Factory Sweden AB は生体適合性 bis-MPA デンドリマーを商品化し、Dendritech は PAMAM デンドリマーの唯一のキログラム規模の生産者です。米国ミシガン州マウントプレザントのNanoSynthons， LLC は、PAMAM デンドリマーおよびその他の独自のデンドリマーを製造しています。

異なる方法

デンドリマーの分岐合成の模式図
デンドリマーは、一連の反応 (一般的にはマイケル反応) によって外側に拡張される多機能コアから組み立てられます。反応の各ステップは、デンドリマーの間違いを防ぐために完全に完了する必要がこれにより、後続の世代が発生する可能性があります (一部の分岐は他の分岐よりも短くなります)。このような不純物は、デンドリマーの機能と対称性に影響を与える可能性がありますが、完全なデンドリマーと不完全なデンドリマーの相対的なサイズの違いは非常に小さいため、精製するのは非常に困難です。

収束法

デンドリマーの収束合成の模式図
デンドリマーは、最終的に球体の表面に到達する小さな分子から構築され、反応は内側に向かって進行し、最終的にコアに結合します。この方法により、途中で不純物や短い分岐を除去することがはるかに容易になり、最終的なデンドリマーがより単分散になります。ただし、コアに沿った立体効果による混雑が制限されるため、この方法で作成されたデンドリマーは、分岐法で作成されたものほど大きくはありません。

クリックケミストリー

デンドリマー
のディールス・アルダー反応。
デンドリマーは、ディールス-アルダー反応、チオール – エンおよびチオール – イン反応、およびアジド – アルキン反応を採用したクリックケミストリーによって調製されています。
デンドリマー合成におけるこの化学を探求することによって、開かれることができる十分な道が

アプリケーション
デンドリマーのアプリケーションには、通常、検出剤（色素分子など）、アフィニティーリガンド、標的成分、放射性リガンド、造影剤、または薬学的に活性な化合物として機能できる他の化学種をデンドリマー表面に結合させることが含まれます。デンドリマーは、その構造が多価システムにつながる可能性があるため、これらのアプリケーションに非常に大きな可能性を秘めています。言い換えれば、1 つのデンドリマー分子は、活性種に結合する可能性のある数百のサイトを持っています。研究者は、樹状媒体の疎水性環境を利用して、合成的に挑戦された製品を生成する光化学反応を行うことを目指しました。カルボン酸およびフェノール末端水溶性デンドリマーを合成して、薬物送達および内部での化学反応の実施における有用性を確立しました。これにより、研究者はターゲティング分子と薬物分子の両方を同じデンドリマーに結合できるようになり、健康な細胞に対する薬物療法の負の副作用を減らすことができます。
デンドリマーは、可溶化剤としても使用できます。1980 年代半ばに導入されて以来、この新しいクラスのデンドリマーアーキテクチャは、ホスト – ゲスト化学の主要な候補となっています。疎水性のコアと親水性の周辺部を持つデンドリマーは、ミセルのような挙動を示し、溶液中で容器の特性を持つことが示されています。単分子ミセルとしてのデンドリマーの使用は、1985 年に Newkome によって提案されました。製薬業界で利用可能な薬物の大部分は、本質的に疎水性であり、この特性は特に、主要な製剤上の問題を引き起こします。薬物のこの欠点は、水との広範な水素結合に関与するそのような足場の能力のために、薬物をカプセル化するだけでなく可溶化するために使用できるデンドリマー足場によって改善することができます。デンドリマー研究所は、デンドリマーの可溶化特性を操作し、薬物送達のためのデンドリマーを調査し、特定のキャリアを標的にしようとしています。
デンドリマーを医薬品用途に使用できるようにするには、市場に参入するために必要な規制上のハードルを克服する必要がこれを達成するために設計された 1 つのデンドリマー足場は、ポリエトキシエチルグリシンアミド (PEE-G) デンドリマーです。このデンドリマー足場は設計されており、高いHPLC純度、安定性、水溶性、および固有の毒性が低いことが示されています。

薬物送達

色素分子と DNA 鎖の両方に結合した G-5 PAMAM デンドリマーのスキーム。
ポリマー担体を使用して変更されていない天然物を送達するためのアプローチは、広く関心を集めています。デンドリマーは、疎水性化合物のカプセル化および抗がん剤の送達のために調査されてきました。単分散性、水溶性、カプセル化能力、多数の機能化可能な周辺基など、デンドリマーの物理的特性により、これらの高分子は薬物送達ビヒクルの適切な候補になります。

薬物送達におけるデンドリマーの化学修飾の役割
デンドリマーは、生体内での適合性を高め、部位特異的な標的薬物送達を可能にするために行うことができる化学修飾の範囲が広いため、特に用途の広い薬物送達デバイスです。
デンドリマーへの薬物結合は、(1) デンドリマープロドラッグを形成するデンドリマーの外面への共有結合または共役、(2) 荷電した外部官能基へのイオン配位、または (3)デンドリマー薬物超分子集合体による薬物。デンドリマープロドラッグ構造の場合、薬物のデンドリマーへの結合は、所望の放出動力学に応じて、直接的またはリンカーを介したものであり得る。そのようなリンカーは、ｐＨ感受性、酵素触媒、またはジスルフィド架橋であり得る。デンドリマーに利用可能な幅広い末端官能基により、多くの異なるタイプのリンカー化学が可能になり、システム上でさらに別の調整可能なコンポーネントが提供されます。リンカー化学について考慮すべき重要なパラメーターは、(1) 標的部位に到達した際の放出メカニズム、それが細胞内または特定の器官系内にあるかどうか、(2) 親油性薬物が細胞内に折り畳まれるのを防ぐための薬物-デンドリマー間隔です。デンドリマー、および（3）薬物のリンカー分解性および放出後の微量修飾。
ポリエチレングリコール(PEG) は、デンドリマーの表面電荷と循環時間を変更するための一般的な変更です。表面電荷は、アニオン電荷を持つ細胞膜と相互作用する傾向があるアミン末端修飾デンドリマーなど、デンドリマーと生物学的システムとの相互作用に影響を与える可能性が特定の in vivo 研究では、ポリカチオン性デンドリマーが膜透過処理によって細胞毒性を示すことが示されています。この現象は、アミン基に PEG 化キャップを追加することで部分的に軽減でき、細胞毒性と赤血球溶血が低下します。さらに、研究では、デンドリマーの PEG 化が、PEG 修飾のない対応物と比較して、より高い薬物負荷、より遅い薬物放出、より長い in vivo 循環時間、およびより低い毒性をもたらすことがわかっています。
デンドリマーの体内分布を変更し、特定の臓器へのターゲティングを可能にするために、多数のターゲティング部分が使用されてきました。たとえば、葉酸受容体は腫瘍細胞で過剰発現しているため、化学療法の局所薬物送達の有望な標的です。PAMAM デンドリマーへの葉酸結合は、癌のマウスモデルにおいて、メトトレキセートなどの化学療法剤のオンターゲット細胞毒性を維持しながら、標的化を増加させ、オフターゲット毒性を減少させることが示されています。
細胞標的へのデンドリマーの抗体媒介ターゲティングも、標的薬物送達の見込みを示しています。上皮成長因子受容体(EGFR) は脳腫瘍で過剰発現することが多いため、EGFR は部位特異的な薬物送達の便利なターゲットです。がん細胞へのホウ素の送達は、効果的な中性子捕捉療法、つまりがん細胞に高濃度のホウ素を必要とし、健康な細胞には低濃度のホウ素を必要とするがん治療にとって重要です。EGFR を標的とするモノクローナル抗体薬と結合したホウ素化デンドリマーをラットで使用して、がん細胞にホウ素を送達することに成功しました。
ナノ粒子デンドリマーをペプチドで修飾することは、共培養シナリオでの結腸直腸 ( HCT-116 ) 癌細胞の標的破壊にも成功しています。標的ペプチドは、部位特異的または細胞特異的な送達を達成するために使用できます。これらのペプチドは、デンドリマーと組み合わせると標的特異性が高まることが示されています。具体的には、ユニークな種類のデンドリマーナノ粒子であるゲムシタビンを搭載した YIGSR-CMCht/PAMAM は、これらのがん細胞に標的を定めた死亡率を誘導します。これは、デンドリマーとラミニン受容体との選択的相互作用によって行われます。ペプチドデンドリマーは、将来、癌細胞を正確に標的とし、化学療法剤を送達するために使用される可能性が
デンドリマーの細胞取り込みメカニズムは、化学ターゲティング修飾を使用して調整することもできます。非修飾 PAMAM-G4 デンドリマーは、液相エンドサイトーシスによって活性化ミクログリアに取り込まれます。逆に、ヒドロキシル PAMAM-G4 デンドリマーのマンノース修飾は、マンノース受容体 (CD206) を介したエンドサイトーシスへのインターナリゼーションのメカニズムを変更することができました。さらに、マンノース修飾は、ウサギの体の残りの部分の生体内分布を変えることができました.

薬物動態学および薬力学
デンドリマーは、薬物の薬物動態および薬力学(PK/PD) プロファイルを完全に変える可能性を秘めています。キャリアとして、PK/PD はもはや薬物自体によってではなく、デンドリマーの局在、薬物放出、およびデンドリマー排泄によって決定されます。ADMEの特性は、デンドリマーのサイズ、構造、および表面特性を変えることで、非常に高度に調整できます。G9 デンドリマーは肝臓と脾臓に非常に多く生体内分布しますが、G6 デンドリマーはより広範囲に生体内分布する傾向が分子量が増加するにつれて、尿中クリアランスと血漿クリアランスは減少し、終末半減期は増加します。

配送経路
処方された治療に対する患者の服薬順守を高めるために、他の薬物投与経路よりも経口による薬物送達が好まれることがよくしかし、多くの薬物の経口バイオアベイラビリティは非常に低い傾向がデンドリマーは、経口投与される薬物の溶解度と安定性を高め、腸の膜を通る薬物の浸透を高めるために使用できます。化学療法剤に結合した PAMAM デンドリマーのバイオアベイラビリティは、マウスで研究されています。経口投与されたデンドリマーの約 9% が循環中に無傷であり、腸内でデンドリマーの分解が最小限に抑えられていることがわかりました。
静脈内デンドリマー送達は、体内のさまざまな臓器や腫瘍に遺伝子を送達するための遺伝子ベクターとして有望です。ある研究では、静脈内注射により、PPIデンドリマーと遺伝子複合体の組み合わせが肝臓で遺伝子発現をもたらすことがわかり、別の研究では、同様の注射が観察された動物の腫瘍の成長を後退させることが示されました.
経皮薬物送達の主な障害は表皮です。疎水性薬剤は、皮膚の皮脂に大きく分配されるため、皮膚層に浸透するのが非常に困難です。最近、PAMAM デンドリマーがNSAIDSの送達ビヒクルとして使用され、親水性が向上し、薬物の浸透が促進されています。これらの修飾は、薬物が皮膚バリアをより容易に浸透できるようにする高分子経皮エンハンサーとして機能します。
デンドリマーは、現在この目的で使用されているポリマーとは異なる、薬物送達のための新しい眼科用ビヒクルとしても機能する可能性がVanndamme と Bobeck による研究では、PAMAM デンドリマーをウサギの 2 つのモデル薬物の眼科送達ビヒクルとして使用し、この送達の眼滞留時間を測定して、眼送達に使用されている現在の生体接着性ポリマーと同等であり、場合によってはそれよりも長くなります。この結果は、投与された薬物が、遊離薬物の対応物よりもデンドリマーを介して送達された場合、より活性が高く、バイオアベイラビリティが増加したことを示しています。さらに、光硬化性、薬剤溶出デンドリマーヒアルロン酸ヒドロゲルは、目に直接適用される角膜縫合糸として使用されています。これらのヒドロゲル縫合糸は、従来の縫合糸を凌駕し、角膜瘢痕を最小限に抑えるウサギモデルの医療機器としての有効性を示しています。

脳内薬物送達
デンドリマーの薬物送達は、従来困難だった多くの薬物送達の問題に対する潜在的な解決策として、大きな可能性も示しています。脳への薬物送達の場合、デンドリマーはEPR 効果と血液脳関門(BBB) 障害を利用して、インビボで効果的に BBB を通過することができます。たとえば、ヒドロキシル末端 PAMAM デンドリマーは、脳内の炎症を起こしたマクロファージに対する固有のターゲティング能力を持っており、脳性麻痺のウサギモデルで蛍光標識されたニュートラル世代デンドリマーを使用して検証されています。この固有のターゲティングにより、脳性麻痺やその他の神経炎症性疾患から、外傷性脳損傷や低体温循環停止に至るまで、マウスやウサギから犬に至るさまざまな動物モデルで、さまざまな状態での薬物送達が可能になりました。デンドリマーの脳への取り込みは、炎症の重症度および BBB 障害と相関しており、BBB 障害がデンドリマーの浸透を可能にする重要な推進要因であると考えられています。局在化は活性化ミクログリアに大きく偏っている。デンドリマー結合 N-アセチルシステインは、薬物ベースで遊離薬物よりも 1000 倍以上低い用量で抗炎症剤として in vivo で有効性を示し、脳性麻痺、レット症候群、黄斑変性症およびその他の炎症性疾患の表現型を逆転させます。

臨床試験
オーストラリアの製薬会社である Starpharma には、使用が既に承認されているか、臨床試験段階にある複数の製品がアストドリマーナトリウムとしても知られる SPL7013 は、Starpharma の VivaGel 医薬品ラインで使用されるハイパーブランチポリマーであり、現在、ヨーロッパ、東南アジア、日本、カナダ、およびオーストラリアで、細菌性膣炎を治療し、HIV、HPV、および HSV の拡散を防止することが承認されています。 . SPL7013 の広範な抗ウイルス作用により、同社は最近、SARS-CoV-2 を治療する潜在的な薬としてテストしました。同社は、予備的な in vitro 研究で、細胞内の SARS-CoV-2 感染を防ぐ高い有効性が示されていると述べています。

遺伝子送達とトランスフェクション
細胞の必要な部分にDNAの断片を届ける能力には、多くの課題が現在、デンドリマーを使用して、DNA を損傷したり不活性化したりせずに遺伝子を細胞に輸送する方法を見つけるための研究が行われています。脱水中のDNAの活性を維持するために、デンドリマー/ DNA複合体を水溶性ポリマーにカプセル化し、分解速度の速い機能性ポリマーフィルムに堆積またはサンドイッチして、遺伝子トランスフェクションを媒介しました。この方法に基づいて、PAMAM デンドリマー/DNA 複合体を使用して、基質媒介遺伝子送達用の機能性生分解性ポリマーフィルムをカプセル化しました。研究によると、急速に分解する機能性ポリマーは、局所的なトランスフェクションに大きな可能性を秘めています。

センサー
デンドリマーは、センサーに応用できる可能性が研究されたシステムには、ポリ(プロピレンイミン)、硫化カドミウム/ポリプロピレンイミンテトラヘキサコンタアミンデンドリマー複合材料を使用したプロトンまたはpHセンサーが含まれ、蛍光シグナル消光を検出し、ポリ(プロピレンアミン) 第 1 世代および第 2 世代のデンドリマーを金属カチオン光検出に使用します。 ]とりわけ。この分野の研究は、樹状構造における複数の検出および結合部位の可能性があるため、膨大で進行中です。

ナノ粒子
デンドリマーは、単分散金属ナノ粒子の合成にも使用されます。ポリ（アミドアミド）、または PAMAM デンドリマーは、デンドリマー内の分岐点にある 3 級アミン基に使用されます。金属イオンがデンドリマー水溶液に導入され、金属イオンは第三級アミンに存在する孤立電子対と錯体を形成します。錯体形成後、イオンはゼロ価状態に還元され、デンドリマー内にカプセル化されたナノ粒子を形成します。これらのナノ粒子の幅は 1.5 ～ 10 ナノメートルで、デンドリマーカプセル化ナノ粒子と呼ばれます。

その他のアプリケーション
現代の農業では殺虫剤、除草剤、殺虫剤が広く使用されているため、企業はデンドリマーを使用して農薬の供給を改善し、より健康な植物の成長を可能にし、植物の病気と戦うのを助けています.
デンドリマーは代用血液としての使用も研究されています。ヘム模倣中心を取り囲むそれらの立体バルクは、遊離ヘムと比較して分解を大幅に遅らせ、遊離ヘムによって示される細胞毒性を防ぎます。樹枝状官能性ポリマーポリアミドアミン (PAMAM) は、コアシェル構造、つまりマイクロカプセルの調製に使用され、従来のおよび再生可能な起源の自己修復コーティングの配合に利用されます。

こちらもご覧ください

・コモンズには、
デンドリマーに関連するメディアが
樹枝状ポリマー
メタロデンドリマー
フェロセン含有デンドリマー

参考文献
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