デキストロメトルファン

Dextromethorphan

参照：
デキストロメトルファンの娯楽的使用
「DXM」はクリケットバットについては、
Gunn＆Mooreを参照して
デキストロファンまたは
デキサメタゾン
と混同しないでください
しばしばDXMと呼ばれるデキストロメトルファンは、市販の風邪薬や咳止め薬の咳抑制剤として最も頻繁に使用される薬です。シロップ、錠剤、スプレー、トローチの形で販売されています。
デキストロメトルファン
臨床データ
発音
/ ˌdɛk 。_ _ _ stroʊ 。_ _ _ məˈθɔːrˌfæn / DEK – stroh – məth – OR – fan _ _ _
商号
Robitussin、Delsym、DM、DexAlone、Duract、その他
AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 682492
妊娠カテゴリー
AU： A
投与経路
口で
ATCコード
R05DA09（WHO）
法的地位
法的地位
AU： S2（薬局）
CA： OTC
英国： P（薬局の薬）
米国： OTC、18歳以上およびID
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ 11％ 代謝
肝（肝）酵素：メジャーCYP2D6、マイナーCYP3A4、およびマイナーCYP3A5
消失半減期
2〜4時間（広範な代謝物質）; 24時間（代謝不良）
排泄
腎臓
識別子IUPAC名 （4b S、8a R、9 S-3-メトキシ-11-メチル-6，7，8，8a、9，10-ヘキサヒドロ-5
H -9，4b-（エピミノエタノ）フェナントレン
CAS番号
125-71-3 YPubChem CID 5360696
IUPHAR / BPS6953 DrugBank DB00514 Y ChemSpider 13109865 Y UNII 7355X3ROTS KEGG D03742 Y 69530
CHEBI：4470 NChEMBL ChEMBL52440 Y
CompToxダッシュボード （EPA） DTXSID3022908 ECHAインフォカード
100.004.321
化学的および物理的データ
方式
C 18 H 25 N O
モル質量
271.404g ・mol -1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像
融点
111°C（232°F） SMILES CN1CC 23CCCC 2 1Cc4c3cc（cc4）OC InChI InChI = 1S / C18H25NO / c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15（18）17（19）11-13-6-7-14（20-2）12-16（ 13）18 / h6-7，12，15，17H、3-5，8-11H2，1-2H3 / t15-、17 +、18 + / m1 / s1  Y キー：MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N  Y  NY （確認）  
これは、解離性および刺激性（低用量）のモルフィナンクラスの薬剤です。デキストロメトルファンは、モルフィナン化合物に典型的なミューオピオイド受容体活性に対して有意な親和性を持たず、他のいくつかの受容体を介してその治療効果を発揮します。純粋な形では、デキストロメトルファンは白い粉末として発生します。
デキストロメトルファンもレクリエーションで使用されます。承認された投与量を超えると、デキストロメトルファンは解離性幻覚剤として作用します。非選択的セロトニン再取り込み阻害薬やシグマ1受容体アゴニストとしての作用を含む、複数の作用機序が デキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロルファンも、高用量でNMDA受容体を遮断し、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジンなどの他の解離性麻酔薬と同様の効果をもたらします。1949年に特許を取得し、1953年に医療用に承認されました。

コンテンツ
1 医療用途
1.1 咳抑制 1.2 神経精神障害
2 禁忌
3 有害な影響
3.1 神経毒性 3.2 依存と離脱
4 過剰摂取
5 相互作用
6 薬理学
6.1 薬力学 6.2 薬物動態
6.2.1 代謝
7 化学
7.1 合成
7.1.1 ラセミ体の分離
7.1.2 従来の合成
7.1.3 グリューの環化
7.1.4 改善されたGreweの環化
8 歴史
9 社会と文化
9.1 マーケティング 9.2 娯楽目的での使用
10 リサーチ
11 も参照してください
12 も参照してください
13 参考文献
14 外部リンク

医療用途

  ストアブランドのデキストロメトルファン咳止めシロップ

咳抑制
デキストロメトルファンの主な用途は、咳抑制剤として、軽度の喉や気管支の炎症（一般的にインフルエンザや風邪に伴うものなど）によって引き起こされる咳、および吸入された粒子刺激物から生じる咳を一時的に緩和することです。

神経精神障害
2010年、FDAは、情動調節障害（制御不能な笑い/泣き声）の治療薬としてデキストロメトルファン/キニジンの併用薬を承認しました。デキストロメトルファンは、組み合わせの実際の治療薬です。キニジンは、デキストロメトルファンの酵素分解を阻害するのに役立つだけであり、それによってCYP2D6の阻害を介してその循環濃度を増加させます。
2013年のランダム化臨床試験では、デキストロメトルファンがオピオイド使用障害に関連する全体的な不快感と禁断症状の持続期間を短縮する可能性があることがわかりました。クロニジンと組み合わせると、デキストロメトルファンは、クロニジン単独と比較して、症状の重症度を軽減しながら、離脱症状がピークに達するのに必要な全体の時間を24時間短縮しました。
デキストロメトルファン/ブプロピオンの併用薬は、大うつ病性障害に対するAxsome Therapeuticsによる臨床試験中であり、2017年にFDAによってファストトラック指定が付与されました。この併用療法は、第2相および第3相臨床試験で陽性の結果を示しました。

禁忌
デキストロメトルファンはヒスタミン放出（アレルギー反応）を引き起こす可能性があるため、特にアレルギー反応を起こしやすいアトピーの子供は、絶対に必要な場合にのみ、医療専門家の厳格な監督の下でのみデキストロメトルファンを投与する必要が

有害な影響
通常の治療用量でのデキストロメトルファンの副作用には以下が含まれます：
体の発疹/かゆみ（上記を参照）
吐き気吐 気
めまい秘 痢 静 乱
緊張感
閉眼幻視
まれな副作用は呼吸抑制です。

神経毒性
デキストロメトルファンは、静脈内投与するとオルニーの病変を引き起こすと考えられていました。しかし、これは人間に関する研究が不足しているため、後に決定的ではないことが証明されました。試験はラットで行われ、1か月間毎日50mg以上を与えました。デキストロメトルファンではなく、PCPなどの他のNMDA受容体拮抗薬を投与されたラットの後帯状皮質および脳梁膨大後皮質で、空胞形成を含む神経毒性の変化が観察されています。

依存と離脱
多くの文書化されたケースでは、デキストロメトルファンはレクリエーションでそれを使用した人々に精神的依存を生み出しました。それは他の一般的な弱いアヘン性咳抑制剤であるコデインよりも中毒性が低いと考えられています。デキストロメトルファンはセロトニン再取り込み阻害薬としても作用するため、ユーザーは、長期間にわたる定期的な娯楽使用が抗うつ薬中断症候群と同様の禁断症状を引き起こす可能性があると報告しています。さらに、睡眠、感覚、動き、気分、思考の障害が報告されています。

過剰摂取
推奨治療用量の3〜10倍の用量での過剰摂取におけるデキストロメトルファンの有害作用：
軽度の吐き気
落ち着きのなさ
不眠症速く話す 散瞳瞳孔
ガラスの目
めまい
推奨治療用量の15〜75倍の用量で：
幻覚離 吐
誇大妄想
ぼやけた視界
複視
血走った目
散瞳瞳孔
発汗 熱 歯ぎしり（歯ぎしり）低血圧 高血圧
頻脈
浅い呼吸痢 閉
筋肉のけいれん
鎮静
知覚異常
軽躁病
ろれつが回らない
薬物検査での誤検知
停電
目を集中させることができない
皮膚の発疹
ひどいかゆみ
自発的記憶想起
急性精神病
一時的な急性精神病は、娯楽目的で高用量のデキストロメトルファンを服用すると発生する可能性があり、解離やその他のPCPのような症状を含む豊富な精神症状が生じる可能性が

相互作用
デキストロメトルファンは、体内に過剰な量のセロトニンが蓄積するために急速に発生する可能性のある生命を脅かす可能性のある状態であるセロトニン症候群の可能性があるため、モノアミンオキシダーゼ阻害剤と一緒に服用しないでください 。
デキストロメトルファンを服用している患者は、グレープフルーツジュースを飲むときやグレープフルーツを食べるときは注意が必要です。グレープフルーツに含まれる化合物は、肝臓のチトクロームP450システムの阻害を通じて、デキストロメトルファンを含む多くの薬に影響を及ぼし、薬の過剰な蓄積につながる可能性があるためです。これは効果を増加させ、延長します。グレープフルーツとグレープフルーツジュース（特にホワイトグレープフルーツジュースだけでなく、ベルガモットやライムなどの他の柑橘系の果物、および多くの非柑橘系の果物も含む）は、デキストロメトルファンや他の多くの薬を使用するときは避けることをお勧めします。

薬理学
薬力学

デキストロメトルファンと代謝物
サイトDXM DXO
種族 Ref NMDAR（MK-801）
2，120〜8，945 486–906 ねずみ
σ1 _142〜652 118〜481
ねずみ
σ2 _
11，060〜22，864
11，325〜15，582
ねずみ MOR 1，280 ND
420 > 1，000
ラット人間DOR 11，500 34，700
ねずみKOR 7，000 5，950
ねずみSERT 23〜40 401〜484
ねずみ
ネット≥240 ≥340
ねずみ DAT > 1，000
> 1，000
ねずみ
5-HT 1A
> 1，000
> 1，000
ねずみ
5-HT 1B / 1D
1μMで61％
1μMで54％
ねずみ
5-HT 2A
> 1，000
> 1，000
ねずみ
α1 _
> 1，000
> 1，000
ねずみ
α2 _
1μMで60％
> 1，000
ねずみ β > 1，000
1μMで35％
ねずみ D 2 > 1，000
> 1，000
ねずみ H 1 > 1，000
1μMで95％
ねずみ mAChR > 1，000
1μMで100％
ねずみ nAChR 700〜8，900 （IC 50）
1，300〜29，600 （IC 50）
ねずみ VDSC > 50，000（IC 50） ND ねずみ
特に記載がない限り、値はK i （nM）です。値が小さいほど、薬物はその部位に強く結合します。
デキストロメトルファンは、ラット組織を使用して次の作用（ MK-801 / PCP部位を介したNMDA受容体の非競合的拮抗薬
SERTおよびNET ブロッカー（セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を参照）
シグマ σ1受容体 アゴニスト
ニコチン性アセチルコリン受容体の負のアロステリックモジュレーター
セロトニン 5-HT1B / 1D、ヒスタミンH 1、α2-アドレナリン受容体、およびムスカリン性アセチルコリン受容体のリガンド
デキストロメトルファンはデキストロメトルファンのプロドラッグであり、デキストロメトルファン自体よりも強力なNMDA受容体拮抗薬として作用することにより、その解離効果のほとんどの実際のメディエーターです。デキストロメトルファンの他の主要代謝物である（+）- 3-メトキシモルヒナンがその効果においてどのような役割を果たしているかは、完全には明らかではありません。

薬物動態
経口投与後、デキストロメトルファンは消化管から急速に吸収され、そこで血流に入り、血液脳関門を通過します。
治療用量では、デキストロメトルファンは局所的（気道）ではなく、中枢的（脳に作用することを意味します）に作用します。それは、毛様体の活動を阻害することなく、咳の閾値を上げます。デキストロメトルファンは消化管から急速に吸収され、シトクロムP450酵素CYP2D6によって肝臓で活性代謝物デキストロルファンに変換されます。効果的な鎮咳療法に必要な平均用量は、個人によって異なりますが、10〜45mgです。International Society for the Study of Coughは、「成人の場合、適切な初回投与量は60 mgであり、qdsを推奨するのではなく、繰り返し投与することをお勧めします」と推奨しています。
デキストロメトルファンは、広範な代謝表現型を持つ個人の排泄半減期が約4時間です。デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与すると、これは約13時間に増加します。経口投与後の作用時間は、臭化デキストロメトルファンの場合は約3〜8時間、デキストロメトルファンポリスチレックスの場合は10〜12時間です。白人人口の約10人に1人は、CYP2D6酵素活性をほとんどまたはまったく持たず、長寿命の高薬物レベルにつながります。

代謝

  シトクロムP450モノオキシゲナーゼ（ CYP3A4および
CYP2D6）およびUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）によって触媒されるデキストロメトルファン分解の主な代謝経路。
肝門脈を最初に通過すると、薬物の一部がO-脱メチル化によって代謝されて、デキストロメトルファンの3-ヒドロキシ誘導体であるデキストロルファンと呼ばれるデキストロメトルファンの活性代謝物になります。デキストロメトルファンの治療活性は、薬物とこの代謝物の両方によって引き起こされると考えられています。デキストロメトルファンはまた、N-脱メチル化（3-メトキシモルヒナンまたはMEMへの）と、グルクロン酸および硫酸イオンとの部分的結合を受けます。デキストロメトルファン療法の数時間後、（ヒトでは）代謝物（+）-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、（+）-3-モルフィナン、および微量の未変化の薬物が尿中に検出されます。
関与する主要な代謝触媒は、2D6またはCYP2D6として知られるシトクロムP450酵素です。人口のかなりの部分がこの酵素の機能的欠陥を持っており、貧弱なCYP2D6代謝者として知られています。デキストロメトルファンのデキストロルファンへのO-脱メチル化は、デキストロメトルファン代謝中に形成されるデキストロルファンの少なくとも80％に寄与します。 CYP2D6はデキストロメトルファンの不活化における主要な代謝経路であるため、デキストロメトルファンの作用期間と効果は、このような代謝が不十分な場合に3倍も増加する可能性が 252人のアメリカ人に関するある研究では、84.3％が「速い」（広範囲の）代謝者であり、6.8％が「中間の」代謝者であり、8.8％がデキストロメトルファンの「遅い」代謝者であることがわかった。 CYP2D6の多くの対立遺伝子が知られており、いくつかの完全に不活性な変異体が含まれます。対立遺伝子の分布は、民族グループ間で不均一です。
多数の薬剤がCYP2D6の強力な阻害剤です。CYP2D6を阻害することが知られているいくつかの種類の薬には、特定のSSRIと三環系 抗うつ薬、いくつかの抗精神病薬、および一般的に入手可能な抗ヒスタミン ジフェンヒドラミンが含まれます。したがって、特に遅い代謝において、デキストロメトルファンとこの酵素を阻害する薬剤との間に相互作用の可能性が存在します。
デキストロメトルファンもCYP3A4によって代謝されます。N-脱メチル化は主にCYP3A4によって達成され、デキストロメトルファンの一次代謝産物として形成されるMEMの少なくとも90％に寄与します。
他の多くのCYP酵素は、デキストロメトルファン代謝のマイナーな経路として関係しています。CYP2B6はデキストロメトルファンのN-脱メチル化においてCYP3A4よりも効果的ですが、平均的な個人はCYP3A4と比較して肝臓のCYP2B6含有量がはるかに低いため、デキストロメトルファンのほとんどのN-脱メチル化はCYP3A4によって触媒されます。

化学
デキストロメトルファンは、両方のオピオイド鎮痛薬であるレボルファノールのメチルエーテルであるレボメトルファンの右旋性 エナンチオマーです。IUPAC規則に従って、（+）-3-メトキシ-17-メチル-9α、13α、14α-モルフィナンと名付けられています。その純粋な形として、デキストロメトルファンは無臭の乳白色の白い粉末として発生します。クロロホルムに溶けやすく、水に溶けません。臭化水素酸塩は、25°Cで1.5 g / 100mLまで水溶性です。デキストロメトルファンは、一水和臭化水素酸塩として一般的に入手可能ですが、一部の新しい徐放性製剤には、ポリスチレンスルホン酸に基づくイオン交換樹脂に結合したデキストロメトルファンが含まれています。デキストロメトルファンの水中での比旋光度は+ 27.6°（20°C、ナトリウムDライン）です。

合成
デキストロメトルファンの合成にはいくつかの経路が合成の多くは20世紀半ばから知られていますが、研究者たちは今日でもデキストロメトルファンの合成をさらに発展させ、たとえば環境にやさしいものにするために取り組んでいます。
これには、イオン液体による合成が含まれます。

ラセミ体の分離
立体異性体の1つだけが望ましい効果を持っているので、酒石酸を使用したヒドロキシN-メチルモルフィナンのラセミ混合物の分離とそれに続くヒドロキシル基のメチル化が適切な方法です。（D）-酒石酸塩を使用することにより、（+）-異性体が生成物として残ります。

  この合成経路は、1950年にロシュによって特許を取得しました。

従来の合成
従来の合成ルートはラネーニッケルを使用しており、たとえばイブプロフェンとACl 3を使用することにより、時間の経過とともにさらに改善されてきました。

  全体として、それは取り扱いが容易で工業生産に適した適度な反応条件を備えた費用効果の高い方法です。

グリューの環化

  グリューの環化は、使用される化学物質の点で扱いやすく、製品のより高い収率とより高い純度を生み出します。

改善されたGreweの環化
環化前のホルミル化は、副反応としてのエーテル開裂を回避し、N-置換またはN-メチル化なしよりも高い収率をもたらします。この例では、精製はブルシン塩の形成によって行われた。

  このプロセスは、ロシュが特許を取得しています。

歴史
ラセミ体の親化合物であるラセモルファンは、1946年と1947年にそれぞれHoffmann-LaRocheからのスイスと米国の特許出願で最初に記述されました。特許は1950年に付与されました。酒石酸によるラセモファンの2つの異性体の解決は1952年に発表され 、デキストロメトルファンはコデインの非中毒性代替物に関する米国海軍およびCIA資金による研究の一部として1954年に首尾よくテストされました。デキストロメトルファンは、1958年に市販の鎮咳薬としてFDAによって承認されました。当初期待されていたように、デキストロメトルファンは、鎮静および麻薬依存症などの咳抑制剤としてのリン酸コデインの使用に関連する問題のいくつかの解決策でしたが、解離性麻酔薬フェンシクリジンおよびケタミンのように、後にデキストロメトルファンが関連するようになりました非医療用途で。
1960年代から1970年代にかけて、デキストロメトルファンはRomilarというブランド名で市販の錠剤の形で入手できるようになりました。1973年、ロミラーは頻繁な誤用のために売り上げが急増した後、棚から外されました。数年後、不快な味の製品（Robitussin、Vicks-44、Dextrotussionなど）が導入されましたが、その後、同じメーカーがより良い味の製品を製造し始めました。 1990年代のインターネットアクセスの普及により、ユーザーはデキストロメトルファンに関する情報を迅速に広めることができ、薬物の使用と入手を中心にオンラインディスカッショングループが結成されました。早くも1996年には、デキストロメトルファン臭化水素酸塩粉末をオンライン小売業者からまとめて購入できるようになり、ユーザーはシロップ製剤にデキストロメトルファンを消費することを回避できました。
FDAのパネルは、乱用の可能性があるため、デキストロメトルファンを処方ステータスに移行することを検討しましたが、処方のみにすることで乱用を抑制するという証拠がないことを理由に、2010年9月の勧告に反対しました。一部の州では、デキストロメトルファンの成人への販売を制限したり、プソイドエフェドリンと同様に購入に他の制限を設けたりしています。2012年1月1日の時点で、デキストロメトルファンは、医師の処方箋を除き、2018年1月1日の時点で、カリフォルニア州およびオレゴン州の未成年者への販売が禁止されています。他のいくつかの州も、未成年者へのデキストロメトルファンの販売を規制し始めている。
インドネシアでは、国家医薬品食品監督庁（BPOM-RI）が、処方箋の有無にかかわらず、単一成分のデキストロメトルファン薬の販売を禁止しました。インドネシアは、処方箋によっても単一成分のデキストロメトルファンを違法にする世界で唯一の国であり、違反者は法律によって起訴される可能性がNational Anti-Narcotics Agency（BNN RI）は、薬局やドラッグストアがまだデキストロメトルファンを在庫している場合、それらの免許を取り消すと脅迫しており、警察に刑事訴追を通知する予定です。この規制の結果、130の医薬品が市場から撤退しましたが、多成分デキストロメトルファンを含む医薬品は依然として店頭で販売できます。

社会と文化

マーケティング
ジェネリックラベルやストアブランド、ベニリンDM、ムシネックスDM、カミデックス-20錠、ロビツシン、 NyQuil 、ディメタップ、ヴィックス、コリシジン、デルシム、セラフル、チャコールD、シンファトスなどに使用できます。偽造医薬品に使用されています。

娯楽目的での使用
デキストロメトルファンの娯楽的使用

  デキストロメトルファンゲルカプセル
デキストロメトルファンを含む市販の製剤は、しばしば娯楽用薬物として、それらの表示と矛盾する方法で使用されてきました。医学的に推奨されるよりもはるかに高い用量で、デキストロメトルファンとその主要代謝物であるデキストロルファンは、NMDA受容体拮抗薬として作用し、ケタミンやフェンシクリジンにいくらか類似した解離性幻覚状態を引き起こします。それは視野のゆがみを生み出すかもしれません–解離の感覚、ゆがめられた身体の知覚、興奮、そして時間の感覚の喪失。一部のユーザーは、特に音楽に反応して、覚醒剤のような陶酔感を報告します。デキストロメトルファンは通常、そのレクリエーション効果を非線形的に提供するため、さまざまな段階で経験されます。これらの段階は、一般に「プラトー」と呼ばれます。これらのプラトーには1から4までの番号が付けられており、最初のプラトーが最も穏やかな効果を示し、4番目のプラトーが最も強くなります。それぞれの高原には、さまざまな関連する効果と経験があると言われています。最初の高原は、 MDMAのそれに例えられるように、音楽の陶酔感と穏やかな刺激を誘発すると言われています。2番目の高原は、酔っ払って同時に高い状態に例えられ、陶酔感、鎮静作用、軽度の幻覚を特徴としています。3番目のプラトーは、ユーザーに不安を引き起こす可能性のある重大な解離状態を引き起こします。4番目の高原に到達すると、極端な鎮静と重大な幻覚状態、および現実からの完全な解離が引き起こされると言われています。10代の若者は、デキストロメトルファン関連の薬を使用する可能性が高くなる傾向がこれは、アクセスが簡単で、精神障害に対処する方法が簡単だからです。

リサーチ
情動調節障害の治療に伝統的に使用されているデキストロメトルファン/キニジンの併用薬（AVP-923） は、アルツハイマー病や大うつ病性障害に関連する興奮を含む他のさまざまな神経学的および神経精神医学的状態の治療のために調査中です。。 デキストロメトルファンは現在、治療抵抗性うつ病での使用が研究されていますが 、初期の研究ではさまざまな結果が得られています。セロトニン症候群は、デキストロメトルファンとSSRIやMAOIなどのセロトニン作動性抗うつ薬の併用に起因する可能性がありますが、この効果を生み出すために通常治療に使用される量を超えるデキストロメトルファンの用量が必要かどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。

も参照してください
治験中の抗うつ薬のリスト
治験中の抗精神病薬のリスト

も参照してください
咳止めシロップ
ノスカピン
コデイン; ホルコジン
ジメモルファン
ラセモファン; デキストロファン; レボルファノール
ブタミレート
ペントキシベリン
チペピジン
クロペラスチン
レボクロペラスチン

参考文献
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外部リンク
コモンズには、デキストロメトルファンに関連するメディアが
米国国立医学図書館：医薬品情報ポータル–デキストロメトルファン
Nuedexta（デキストロメトルファン臭化水素酸塩およびキニジン硫酸塩）：処方情報（元の承認日FDA：2010年10月29日）”