Dock4

Dock4
Dock4（DOCK4としても知られるD edicator o f c yto k inesis 4）は、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与する大きな（〜190 kDa）タンパク質です。これは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）のDOCKファミリーのDOCK-Bサブファミリーのメンバーであり、小さなGタンパク質の活性化因子として機能します。Dock4は小さなGタンパク質RacとRap1を活性化します。 DOCK4 識別子
エイリアス
DOCK4、Dock4、サイトカイン症4の献身者
外部ID
OMIM：607679 MGI：1918006 HomoloGene：56680 GeneCards：DOCK4
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 7番染色体（ヒト）
バンド 7q31.1 始める
111，726，110 bp
終わり
112，206，407 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 12番染色体（マウス）
バンド
12 B1 | 12 18.06 cM
始める
40，445，952 bp
終わり
40，846，874 bp
RNA発現パターン Bgee トップ表現
脳梁
尾状核
被殻
側坐核
固有海馬のリージョンI
背外側前頭前野
固有海馬
外部淡蒼球
ブロードマンの脳地図23
その他の参照発現データ BioGPS その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
SH3ドメインバインディング
受容体型チロシンキナーゼの結合
PDZドメインバインディング
GO：0001948タンパク質結合
グアニルヌクレオチド交換因子活性
GO：00005097、GO：00005099、GO：0005100GTPaseアクチベーター活性
細胞成分
ステレオシリウムバンドル
細胞質
サイトゾル
細胞投射 膜 不動毛
核小体
ゴルジ体
原形質膜
細胞内解剖学的構造
生物学的プロセス
低分子量GTPaseを介したシグナル伝達
細胞走化性
血管関連平滑筋収縮の負の調節
GO：0032320、GO：0032321、GO：0032855、GO：0043089、GO：0032854GTPase活性の正の調節
血管関連平滑筋細胞遊走の正の調節
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみEntrez9732 238130 Ensembl ENSG00000128512 ENSMUSG00000035954 UniProt Q8N1I0 P59764 RefSeq（mRNA）NM_014705 NM_001363540 NM_172803
RefSeq（タンパク質）NP_055520 NP_001350469 NP_766391
場所（UCSC）
Chr 7：111.73 – 112.21 Mb
Chr 12：40.45 – 40.85 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

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コンテンツ
1 発見
2 構造と機能
3 Dock4活動の調節
4 Dock4のダウンストリームのシグナリング
5 癌のDock4
6 参考文献
7 参考文献

発見
Dock4は、マウスの癌モデル由来の骨肉腫細胞株で腫瘍の進行中に破壊された遺伝子産物として発見されました。その後のノーザンブロット分析では、骨格筋、前立腺、卵巣での高レベルのDock4発現と、心臓、胎盤、結腸での低レベルのDock4発現が明らかになりました。別の研究では、脳、内耳、および眼におけるDock4スプライスバリアント（Dock4-Ex49 ）の発現が報告されています。

構造と機能
Dock4は、小さなGタンパク質を活性化することによって細胞シグナル伝達イベントに寄与する大きなクラスのタンパク質（GEF）の一部です。それらの休止状態では、Gタンパク質はグアノシン二リン酸（GDP）に結合し、それらの活性化にはGDPの解離とグアノシン三リン酸（GTP）の結合が必要です。GEFは、このヌクレオチド交換を促進することによってGタンパク質を活性化します。
Dock4のドメイン配置は、Dock180（DOCKファミリーの典型的なメンバー）および他のDOCK-A / Bファミリーメンバー（Dock180と35％、Dock2と39％、Dock3と54％の配列同一性）とほぼ同等です。）。ただし、Dock4には、哺乳類のDOCKタンパク質のC. elegansオルソログであるCED-5と共有されるSrc結合部位を含む、プロリンが豊富なC末端に独自のモチーフのセットが含まれています。 Dock4には、DOCKファミリータンパク質間で保存されGEF依存機能を仲介するDHR2ドメイン（Docker2またはCZH2とも呼ばれる）と、PtdIns （ 3 、 4，5）P 3、原形質膜への動員における重要なステップ。

Dock4活動の調節
DOCKファミリータンパク質は、休止状態で自己抑制性コンフォメーションを採用しているように見えるため、それ自体ではヌクレオチド交換を促進するのに非効率的です。アダプタータンパク質 ELMOは、DOCKタンパク質に結合し、阻害を緩和し、Gタンパク質がDHR2ドメインにアクセスできるようにするコンフォメーション変化を誘発することが示されています。 ELMOへの結合には、ELMOの非定型PHドメインが必要であり、DOCKのN末端 SH3ドメインとELMOC末端のプロリンリッチモチーフとの相互作用も含まれます。 ELMOは活性化型の低分子Gタンパク質RhoGにも結合し、これはELMO-DOCK複合体を基質の利用可能性の高い領域（通常は原形質膜）に動員するのを助けることにより、DOCK依存性シグナル伝達を促進することが示されています。 DOCKタンパク質のC末端は、別のアダプタータンパク質であるCrkと相互作用します。 Dock4はRhoG / ELMOに依存して原形質膜に動員され、線維芽細胞の移動を促進します。ラット海馬ニューロンでは、Dock4はELMO2およびCrkIIと三量体複合体を形成します。これは樹状突起の正常な発達に必要です。最近では、細胞の増殖と移動を調節するWntシグナル伝達経路の一部としてDock4の役割が説明されています。このシステムでは、Dock4は、Dock4 GEF活性の増加を刺激するグリコーゲンシンターゼキナーゼ3 （GSK-3）によるリン酸化を受けることが報告されています。

Dock4のダウンストリームのシグナリング
DOCKファミリータンパク質は、RacやCdc42などのRhoファミリーのGタンパク質を活性化することにより、細胞シグナル伝達に寄与します。 Dock4はRap1を活性化することも示されています。これまでに他のDOCKファミリータンパク質では報告されていない機能です。Dock4依存性のRac活性化は、細胞骨格の再編成を調節し、ニューロンの発達と細胞移動の重要なステップである膜状仮足（例えば、葉状仮足）の形成をもたらします。 Wnt経路に対するDock4の効果は、Racの活性化、および「β-カテニン分解複合体」の成分とのGEF非依存性の関連によって媒介されるようです。

癌のDock4
Dock4の変異は、多くの癌で報告されています。 GEF特異性に影響を与えるDock4の突然変異が癌細胞の剥離と浸潤を促進すると報告されているが、癌関連シグナル伝達経路を調節する正確なメカニズムと程度はこれまでほとんど理解されていない。

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参考文献
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