C-5_sterol_desaturase

C-5ステロールデサチュラーゼ(ステロールC-5デサチュラーゼおよびC5SDとしても知られています)は、真核生物間で高度に保存されている酵素であり、生合成のステップとしてステロール中間化合物のC-5(6)結合の脱水素化を触媒します主要なステロールの。酵素の基質の正確な構造は種によって異なります。例えば、(としても知られているヒトC-5ステロールデサチュラーゼラトステロールオキシダーゼは)酸化lathosterol、一方そのオーソログERG3酵母におけるサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)が酸化episterol。
C-5ステロールデサチュラーゼ基質の正確な構造の詳細は真核生物によって異なります。反応スキームの下に示されているのは、生合成経路とそれらが見られる種とともに、3つの可能な遠位グループです。
内容
1 機構
2 生物学的役割
2.1 細胞内局在
3 臨床的関連性
3.1 抗真菌剤耐性 3.2 ラトステロローシス
4 潜在的なアプリケーション
5 参考文献
機構
C-5ステロールデサチュラーゼは、ステロールの酸化をNAD(P)Hの酸化および分子状酸素の還元に結び付けます。 NADHまたはNADPHのいずれかを使用できます。モデル植物種では、シロイヌナズナC-5ステロールデサチュラーゼはNADHとの反応を2倍速く触媒しますが、S。cerevisiaeでは酵素の優先度はほとんどありません。 反応の正確な詳細は、哺乳類と酵母の間で異なると考えられてきました。しかし、酵素はヒスチジン残基の保存されたクラスターを共有しており、変異すると(A. thalianaで)酵素活性が劇的に低下または排除され、メカニズムに配位した鉄カチオンが関与していることが示唆されます。突然変異誘発研究は、A。thalianaのスレオニン114(ヒト、マウス、および酵母のセリン)が酵素-基質複合体の安定化に役立つ可能性があることを示唆しています。 Rahierは、鉄が配位した酸素が基質から水素を引き抜いてラジカル中間体を生成する反応メカニズムを提案しました。
生物学的役割
C-5ステロールデサチュラーゼは、主要なステロール合成の中間段階を触媒します。特定の生合成経路は真核生物によって異なります。動物では、C5SDはラトステロールの7-デヒドロコレステロールへの脱水を触媒します。これはコレステロール合成のステップです。コレステロールは、ステロイドホルモンの前駆体として機能する膜流動性の調節を含む、細胞内で複数の役割を果たします。真菌では、C5SDは、細胞膜の流動性と透過性を調節するステロールであるエルゴステロールの合成のステップとして、エピステロールの脱水を触媒します。 シロイヌナズナなどの植物では、C-5ステロールデサチュラーゼは、ブラシノステロイドと呼ばれるホルモンのクラスだけでなく、さまざまな膜成分につながると考えられる経路でエピステロールとアベナステロールの脱水素化を触媒します。
細胞内局在
そのアミノ酸プロファイルに基づくと、C-5ステロールデサチュラーゼは4〜5個の膜貫通領域を持っているようであり、膜貫通タンパク質であることを示唆しています。はC5SD活性は、ラット酵素はに局在意味、ラット組織からのミクロソームにおいて実証されている小胞体 蛍光顕微鏡実験は、であることを示した繊毛虫 テトラヒメナ・サーモC5SDは、小胞体に局在とのそのS 。セレビシエC5SDは、小胞体との両方に局在する小胞。 において、シロイヌナズナC5SDが小胞体および脂質粒子の両方に位置しています。
臨床的関連性
抗真菌剤耐性
アゾールとして知られている一般的なクラスの抗真菌薬は、C-5ステロールデサチュラーゼの上流で真菌ステロール生合成経路を破壊し、無毒の14α-メチル化ステロールの蓄積をもたらします。次に、C5SDはこれらの中間体を有毒な製品に変換します。その結果、病原性真菌カンジダアルビカンスとモデル生物の両方で、C-5ステロールデサチュラーゼ(ERG3)をコードする遺伝子のS. cerevisiae変異により、細胞は毒性ステロール生成物の合成を回避でき、アゾール耐性を付与することが示されています。 少なくともフルコナゾールの場合、C5SDの不活性化による抗真菌剤耐性は、シャペロンタンパク質Hsp90とホスファターゼカルシニューリンの活性に依存しています。 しかしながら、ERG3の欠失だけでinvitroでC.albicansにフルコナゾール耐性を与える一方で、生きているマウスモデルでフルコナゾール耐性を与えるには不十分であるため、このアゾール耐性メカニズムの臨床的関連性は物議を醸しています。
ラトステロローシス
少なくとも1人の患者では、C-5ステロールデサチュラーゼ活性の欠損(ラトステロローシスと呼ばれる)は、複数の奇形、金属遅延、および肝疾患と関連していた。この患者はまた、健康な対照被験者の患者と比較した場合、細胞膜に低レベルの血中コレステロールと高レベルのラトステロールを持っていることがわかりました。これらの症状は、スミス-レムリ-オピッツ症候群などのコレステロール合成の他の欠陥の症状に似ています。
潜在的なアプリケーション
科学者たちは、キノコのエノキタケ由来のC-5ステロールデサチュラーゼで操作されたトマト植物が、改善された干ばつ耐性と真菌病原体耐性、ならびに鉄と多価不飽和脂肪含有量の増加を示すことを発見しました。研究の著者は、作物の複数の側面を改善することは通常時間と労力を要するため、真菌酵素が植物バイオテクノロジーにとって有用なツールである可能性があることを示唆しています。
参考文献
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