D.ジェームズサーマイヤー

D._James_Surmeier
アメリカの神経科学者であり生理学者でもあるD.James “Jim” Surmeier(1951年12月7日生まれ)は、ノースウェスタン大学の生理学部のネイサンスミスデイビス教授兼議長です。彼の研究は、健康と病気、主にパーキンソン病とハンチントン病、そして痛みにおける大脳基底核の細胞生理学と回路特性に焦点を当てています。
内容
1 教育とキャリア
2 研究
3 選ばれた賞と栄誉
4 参考文献
5 外部リンク
教育とキャリア
Surmeierは、1975年にアイダホ大学を優等で卒業し、数学と心理学の2つの専攻を取得しました。その後、オレゴン大学で数学の修士号を取得し(1976)、ワシントン大学で生理心理学の博士号を取得し(1983)、アーノルド・トウの研究室で働きました。ポスドク研修では、最初にウィリアム・ウィリス(1983-1985)、次にスティーブン・キタイ(1986-1989)と協力しました。その後、テネシー大学の教員職に就き、1998年にノースウェスタン大学ファインバーグ医学部に移る前にテニュアを取得しました。その後、2001年にノースウェスタン大学ファインバーグ医学部の生理学部長に任命されました。
研究
大学院生のSurmeierは、霊長類の脊髄視床路ニューロンとその生理学に対する有害な熱刺激の影響を研究する前に、猫の脊髄視床路核のゆっくりと適応する固有受容ニューロンの生理学的および解剖学的不均一性を特徴づけました。彼が最初に大脳基底核に興味を持ち、脳内のドーパミンの影響を調査し始めたのは北井の研究室でした。これは、独立した科学者としての彼のその後の研究の多くを駆り立てた基本的な質問です。
90年代半ばまでに、線条体ドーパミン作動性シグナル伝達の臨床的関連性に関する広範なコンセンサスにもかかわらず、ドーパミン受容体の異なるクラスの同じまたは異なるニューロン集団への分布と分離は不明確であり、広く議論され続けました。先駆的な実験では、パッチクランプ記録をRT-PCRによる単一細胞遺伝子プロファイリングと組み合わせて使用​​し、Surmeierは、直接(線条体黒質)および間接経路(線条体淡蒼球)線条体投射ニューロンが主に発現することを示すことにより、解剖学的および機能的研究からの一見交絡する結果を調整しましたD1またはD2ドーパミン受容体のいずれか。この発見に続いて、遺伝的に同定されたD1またはD2受容体発現ニューロンで薬理学およびスパイクタイミング依存性可塑性(STDP)プロトコルを使用して、Surmeierは長期増強および鬱病の誘導において両方の受容体が果たす明確な役割を解明しました皮質線条体シナプスで。同時に、彼はまた、D2受容体を発現しない投射ニューロンにおいて、D2受容体活性化に依存するシナプス抑制がコリン作動性ニューロンのD2受容体によって媒介され、M1ムスカリン受容体活性化がカルシウムチャネルの低下、CaV1.3開口をもたらすことを示した。投射ニューロンおよび内在性カンナビノイドシグナル伝達において。 D1およびD2受容体シグナル伝達の反対の効果と、直接および間接のとげのあるニューロンにおける双方向シナプス可塑性のドーパミン作動性調節への結果としての洞察を理解することは、線条体機能を理解するための基本であることが証明された概念的進歩でした。行動適応とパーキンソン病の病理学の両方であり、ドーパミンが線条体回路を制御する方法の現在のモデルの基盤を提供し続けています。
ほぼ同時に、学際的なアプローチを使用して、彼の研究室は、間接経路のとげのあるニューロンにおける興奮性シナプスのカルシウムチャネル(CaV1.3)依存性喪失を実証することにより、パーキンソン病およびドーパミン枯渇に関連する線条体淡蒼球経路機能不全の可能な説明を提供しました病気のげっ歯類モデルで。線条体ドーパミンの喪失は、コリン作動性ニューロンにおけるRGS4(Gタンパク質シグナル伝達の調節因子)発現のアップレギュレーションとともに、M4(ムスカリン性アセチルコリン自己受容体)シグナル伝達の減少をもたらし、コリン作動性緊張の増加に至ります。線条体アセチルコリンレベルの増加につながるドーパミン枯渇に続いて、間接経路のとげのあるニューロンにおけるM1ムスカリン受容体の活性化は、樹状突起カリウムチャネル、Kir2のダウンレギュレーションをもたらし、樹状突起の興奮性を高め、その結果、これらのシナプスで放出されたグルタメートの影響を高めますニューロン。線条体および視床線条体シナプス、ならびに線条体コリン作動性介在ニューロンの発火パターンを特徴付けるSurmeierの研究は、顕著な外部刺激が進行中の行動と直接注意をどのように抑制するかという重要な行動神経科学問題の潜在的なメカニズムを提供します。 ドーパミン調節コリン作動性バースト一時停止発火パターンは視床活性化に依存し、M2(ムスカリン性アセチルコリン)受容体を介したグルタミン酸作動性伝達のシナプス前抑制およびM1(ムスカリン性アセチルコリン)受容体を介した強化されたD2ニューロン興奮性をもたらす。その結果、脱分極皮質入力に対する「ノーゴー」経路(線条体淡蒼球ニューロンを発現するD2受容体)の応答が強化され、注意シフトのための潜在的な神経基質を提供します。まとめると、Surmeierの研究室の研究は、ドーパミンだけでなくアセチルコリンも線条体投射ニューロンに異なる影響を与えることを示唆しており、線条体ドーパミン/アセチルコリンバランスが線条体機能不全を特徴とする疾患への治療的介入の潜在的な標的であり、線条体ニューロンがどのように光を当てているかを明らかにしています回路は、病状に応じて変化し、適応します。
直接および間接経路の線条体投射ニューロンを機能的に分析し、ドーパミンに対するそれらの応答を特徴づけるサーマイヤーの研究は、これら2つのクラスの投射ニューロン間の転写二分法を確認しただけでなく、ドーパミンとアセチルコリンがGを介して固有の興奮性をどのように差別的に調節したかを初めて定義しました-タンパク質共役型受容体。 後のキャリアで、サーマイヤーは、パーキンソン病、レボドパ誘発性運動障害、ハンチントン病、および慢性における線条体ニューロンの樹状突起生理学およびシナプス可塑性を研究するために、脳スライス記録への2光子レーザー走査顕微鏡の適用を開拓してきました。痛み。 これらの研究は、ドーパミンが線条体シナプス可塑性をどのように制御するかを明らかにし、短期間の内因性興奮性に焦点を当てた初期の研究を補完しています。注目すべきは、線条体投射ニューロンが、特にパーキンソン病において進行中の疾患病理にもかかわらず、大脳基底核機能を正常化するのに役立つ恒常性可塑性の形態を示すという発見です。
Surmeierのもう1つの主要な貢献は、パーキンソン病のリスクのあるニューロンの電気生理学的表現型の特性評価です。パッチクランプ電気生理学と2光子レーザー走査顕微鏡の組み合わせを使用して、Ca2 +濃度、ミトコンドリアのレドックス状態、細胞質ATPレベルなどの主要な細胞内変数を監視することで、これらの研究により、パーキンソン病のリスクのあるさまざまなニューロンが発見されました–黒質ドーパミン作動性ニューロン、青斑核アドレナリン作動性ニューロン、迷走神経コリン作動性ニューロンの背側運動核、およびペダンキュロポンチンコリン作動性ニューロンは、ミトコンドリアに基底酸化ストレスを生み出す類似した独特の生理学的表現型を持っています。 酸化ストレスはパーキンソン病の病因のドライバーであると長い間仮定されてきましたが、酸化ストレスが健康でリスクのあるニューロンの特徴であるとは認識されていませんでした。 Cav1細孔形成サブユニットを有する原形質膜Ca2 +チャネルによって駆動されるミトコンドリア呼吸のフィードフォワード制御メカニズム。
生理学的表現型とパーキンソン病とのこの関係は、その後、Cav1チャネルの負のアロステリックモジュレーター(ジヒドロピリジン)のヒトによる使用がパーキンソン病を発症するリスクの有意な低下と関連していることを示す疫学研究によって確認されました。 これらの組み合わせた観察結果は、ジヒドロピリジンイスラジピンを用いた第2相および現在の第3相臨床試験の動機となった。この5年間の試験は2018年後半に完了する予定です。 成功すれば、イスラジピンはパーキンソン病の最初の疾患修飾療法となるでしょう。
選ばれた賞と栄誉
2020、2001-Jacob Javits Neuroscience Investigator Award
2016年-国際パーキンソンおよび運動障害協会によるC.デビッドマースデン大統領講演賞、FEベネット記念講演
2014-ジャネット・デイヴィソン・ローリー患者影響研究賞
2009年-米国科学振興協会会員
2004年-ピカワー財団賞、ウィリアム&カルメラライカー記念講演
1996- NARSAD Distinguished Investigator
参考文献
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外部リンク
ノースウェスタン大学でのサーマイヤーのプロフィール
国際パーキンソン病および運動障害学会2016年大統領講演

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