D-二機能性タンパク質欠損症

D-bifunctional_protein_deficiency

D-二機能性タンパク質欠損症は、常染色体 劣性 ペルオキシソーム 脂肪酸酸化障害です。ペルオキシソーム障害は通常、ペルオキシソームアセンブリの欠陥の組み合わせまたは特定のペルオキシソーム酵素の欠乏によって引き起こされます。ペルオキシソームは、と同様、細胞内小器官であるリソソーム機能は、細胞を解毒すること。ペルオキシソームにはカタラーゼなどのさまざまな酵素が含まれており、その主な機能はフリーラジカルを中和して薬物を解毒することです。このため、ペルオキシソームは肝臓と腎臓に遍在しています。D-BP欠損症は、最も重篤なペルオキシソーム障害です。多くの場合、ゼルウェーガー症候群に似ています。
D-二機能性タンパク質欠損症
他の名前
17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼIV欠損症
専門
遺伝医学
この障害の特徴には、主に生後1か月以内に発生する新生児の筋緊張低下と発作、および視覚と聴覚の障害が含まれます。その他の症状には、重度の頭蓋顔面の変形、精神運動の遅延、およびニューロンの移動の欠陥が含まれます。障害のほとんどの発症は妊娠期間の発達から始まり、ほとんどの罹患者は生後2年以内に死亡します。
内容
1 分類
2 D-BPタンパク質
3 遺伝的
4 化学
5 診断
6 参考文献
7 外部リンク
分類
DBP欠損症は、次の3つのタイプに分類できます。
D-BPのヒドラターゼおよびデヒドロゲナーゼユニットの両方の欠損を特徴とするI型
タイプII、ヒドラターゼユニットのみが機能しない
タイプIII、デヒドロゲナーゼユニットの欠損のみ
I型欠損患者は、全体としてD-BPに大きな構造変化を示しました。これらの個人のほとんどは、フレームシフト突然変異をもたらす欠失または挿入のいずれかを示しました。タイプIIおよびIIIの患者は、D-BPの全体的な構造に小規模な変化を示しました。触媒ドメインまたは基質または補因子と接触しているアミノ酸の変化が、D-BP欠損症のこれらの変動の主な原因でした。他のアミノ酸の変化は、タンパク質の二量体化を変化させ、不適切な折り畳みにつながることが見られました。多くの変異は、D-BP(をコードする遺伝子で発見されているHSD17B4のQアーム2上)染色体5中(5q23.1)ホモサピエンス、ホモ接合のための最も顕著な個人ミスセンス変異(616S)。
D-BPタンパク質
D-二機能性タンパク質は、N末端短鎖アルコールデヒドロゲナーゼレダクターゼ(SDR)、中央ヒドラターゼドメイン、およびC末端ステロールキャリアタンパク質2(SDR)の3つの酵素ドメインで構成されています。
「多機能タンパク質2」、「多機能酵素2」、または「D-ペルオキシソーム二機能性「酵素」としても知られるDBPタンパク質(79 kDa)は、脂肪酸およびその誘導体のペルオキシソームβ酸化の第2および第3ステップを触媒します。
非機能的なD-BPタンパク質は、長鎖脂肪酸と胆汁酸中間体の異常な蓄積をもたらします。D-BPタンパク質は、C末端にペルオキシソームターゲティングシグナル1(PTS1)ユニットを含み、PTS1受容体によるペルオキシソームへの輸送を可能にします。ペルオキシソームの内部では、D-BPタンパク質はSDRドメインとヒドラターゼドメインの間でのみ部分的に切断されます。
DBPは立体特異的酵素です。ヒドラターゼドメインは、trans-2-エノイル-CoAから(R)-ヒドロキシ-アシル-CoA中間体のみを形成します。 D-BPは人体全体に発現しており、肝臓と脳で最も高いmRNAレベルを示します。DBPのヒドロゲナーゼおよびヒドラターゼユニットは二量体として存在し、正しい折り畳み、したがって酵素の機能に必要です。
遺伝的
5番染色体の長腕に見られるD-BP遺伝子(HSD17B4)は、24個のエクソンと23個のイントロンで構成され、サイズは100kbを超えています。エクソン1〜12はSDRドメイン、12〜21はヒドラターゼドメイン、21〜24はSCP2ドメインをコードしています。転写は、転写開始部位の上流400塩基対で調節されています。
ミスセンス変異G16Sは、D-BP欠損症につながる最も一般的な変異です。110人の患者がテストされた2006年の研究では、28人がこのフレームシフト突然変異に苦しんでいました。2番目に頻度の高い突然変異は、110人の患者のうち13人に見られたミスセンス突然変異N457Yでした。I型患者は、欠失、挿入のみを示し、ナンセンス変異が同定され、ほとんどがポリペプチドの短縮につながった。ほとんどのII型患者は、D-BPヒドラターゼユニットのミスセンス変異といくつかのフレーム内欠失を示します。タイプIII “の個体は一般にデヒドロゲナーゼドメインのコード領域にミスセンス変異を示します。
化学
G16S変異に示されているように、タンパク質が補因子NAD +に効果的に結合できない場合、D-BPの酵素活性は失敗します。グリシン16は短いループを形成し、NAD +のアデニン環が入るための穴を作成します。他のアミノ酸側鎖は、立体障害のためにこのループの形状を変化させ、適切なNAD +結合を妨げます。存在する他の変異は、誤ったポリペプチドフォールディングによるものです。ヒドラターゼ2ユニットの基質結合ドメインに位置するL405(残基405に位置するロイシン)は、CoAエステル部分の結合に重要な役割を果たします。D-BP欠損症患者に見られる1つの突然変異は、ロイシンからプロリンへの置換によって引き起こされます。これにより、CoAエステルとの適切な基質結合に必要な疎水性相互作用が破壊されます。
診断
D-二機能性タンパク質欠損症に苦しむ患者の最も一般的な臨床観察には、筋緊張低下、顔面および頭蓋骨の異形症、新生児けいれん、およびニューロンの脱髄が含まれます。プリスチン酸、胆汁酸中間体、およびその他のD-BP基質などの高レベルの分岐脂肪酸が存在することが見られます。プリスタン酸のβ酸化の減少は、D-BP欠乏症の一般的な指標です。 D-BPは、通常のプラズマローゲン合成によってゼルウェーガー症候群と区別することができます。D-BPノックアウトマウスでの最近の研究では、パルミトイル-CoAオキシダーゼ、ペルオキシソームチオラーゼ、分岐鎖アシル-CoAオキシダーゼなどのD-BPの非存在下で、他のペルオキシソーム酵素の代償的なアップレギュレーションが示されています。
参考文献
^ bはCのDのE F
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外部リンク
分類 D ICD – 10: E80.3
OMIM: 261515
MeSH: C536663
DiseasesDB: 33358

投稿日:
カテゴリー: D