MBD4

MBD4
メチル-CpG結合ドメインタンパク質4は、ヒトではMBD4遺伝子によってコードされるタンパク質です。 MBD4 利用可能な構造 PDB オーソログ検索:PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
2MOE、3IHO、4DK9、4E9E、4E9F、4E9G、4E9H、4EA4、4EA5、4LG7、4OFA、4OFE、4OFH、5CHZ
識別子
エイリアス
MBD4、MED1、メチル-CpG結合ドメイン4、DNAグリコシラーゼ
外部ID
OMIM:603574 MGI:1333850 HomoloGene:2916 GeneCards:MBD4
遺伝子の位置(ヒト) Chr。 3番染色体(ヒト)
バンド 3q21.3 開始
129,430,947 bp
終わり
129,440,179 bp
遺伝子の位置(マウス) Chr。 6番染色体(マウス)
バンド
6 E3 | 6 53.72 cM
開始
115,840,697 bp
終わり
115,853,371 bp
RNA発現パターン
その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
• DNA結合• サテライトDNA結合• エンドデオキシリボヌクレアーゼ活性• GO:0001948タンパク質結合• 触媒活性• ラーゼ活性• ピリミジン特異的ミスマッチ塩基対DNA N-グリコシラーゼ活性• DNA N-グリコシラーゼ活性を
細胞成分
• クロマチン• 核• 核質• 核斑点
生物学的プロセス
• エストラジオールへの反応• 脱ピリミジン化• DNA修復• DNA損傷刺激への細胞反応• 放射線への反応
出典:Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間
マウス Entrez 8930 17193 Ensembl ENSG00000129071 ENSMUSG00000030322 UniProt O95243 Q9Z2D7 RefSeq(mRNA)
NM_001276270 NM_001276271 NM_001276272 NM_001276273 NM_003925 NM_010774 RefSeq(タンパク質)
NP_001263199 NP_001263200 NP_001263201 NP_001263202 NP_003916 NP_034904 場所(UCSC)
Chr 3:129.43 – 129.44 Mb
Chr 6:115.84 – 115.85 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/
内容
1 構造
2 関数
2.1 ターゲットとしての脱アミノ化された塩基 2.2 ターゲットの突然変異の重要性
3 癌における臨床的意義
3.1 MBD4の生殖細胞変異 3.2 MBD4の体細胞変異 3.3 エピジェネティックなサイレンシング 3.43.4 チェックポイント阻害剤への反応
4 相互作用
5 参考文献
6 参考文献
構造
ヒトMBD4タンパク質は580個のアミノ酸を持ち、アミノ酸82〜147にメチルCpG結合ドメインがあり、アミノ酸426〜580にC末端DNAグリコシラーゼドメインがこれらのドメインは、E3ユビキチンリガーゼであるUHRF1、および脱ユビキチン化酵素であるUSP7と相互作用する介在領域によって分離されています。
関数
DNAメチル化は真核生物のゲノムの主要な修飾であり、哺乳類の発達に不可欠な役割を果たしています。ヒトタンパク質MECP2、MBD1、MBD2、MBD3、およびMBD4(この遺伝子)は、メチルCpG結合ドメイン(MBD)のそれぞれに存在することによって関連する核タンパク質のファミリーを構成します。MBD3を除いて、これらの各タンパク質はメチル化されたDNAに特異的に結合することができます。MBD4は、メチル化シグナルの生物学的影響を仲介するように機能する可能性がさらに、MBD4は細菌のDNA修復酵素とタンパク質配列が類似しているため、DNA修復において何らかの機能を持っている可能性がさらに、MBD4遺伝子変異は、欠陥のあるDNAミスマッチ修復に関連するゲノム不安定性の一種である原発性マイクロサテライト不安定性(MSI)の腫瘍で検出され、MBD4遺伝子は真正なMIS標的遺伝子の5つの基準のうち4つを満たします。
ターゲットとしての脱アミノ化された塩基
DesaminierungCtoU.png   DNAの塩基は自然に崩壊し、この崩壊には、環外アミノ基を含むプリンおよびピリミジンの加水分解による脱アミノ化が含まれます(画像を参照)。ヒポキサンチンとキサンチンは、それぞれアデニンとグアニンの脱アミノ化によって比較的遅い速度で生成されます。ただし、ピリミジンの脱アミノ化は、細胞あたり1日あたり約200〜300イベントの50倍の割合で発生し、変異原性が高い可能性がシトシン(C)からウラシル(U)への脱アミノ化、および5-メチルシトシン(5mC)からチミン(T)への脱アミノ化は、それぞれG:UおよびG:Tのミスマッチを生成します。DNA複製時に、これらのミスマッチはCからTへのトランジション変異を引き起こします。特に、5mCの脱アミノ化では、これらの変異は主にCpG部位のコンテキストで発生します。5mCの脱アミノ化率はCの約3倍です。MBD4タンパク質は、完全にメチル化されたCpG部位と、それらの脱アミノ化誘導体G:UおよびG:T塩基対に優先的に結合します。塩基除去修復の初期段階で使用されるMBD4は、CpG部位内のグアニン(G)と対になっているTおよびUの除去を特異的に触媒します。
ターゲットの突然変異の重要性
G:UとG:Tのミスマッチは、DNA複製時に、CからTへのトランジション変異を引き起こします。ミスマッチのUまたはTは通常、複製前にMBD4によって削除されるため、突然変異が回避されます。あるいは、G:Tミスマッチの場合、Tはチミン-DNAグリコシラーゼによって除去される可能性がMBD4遺伝子の変異(特にMBD4遺伝子のポリアデニン領域の拡大/欠失)は、マウスのMMR欠損腫瘍のサブセットのゲノム不安定性表現型を増加させ、特にG:CからA:Tへの移行の上昇に寄与します。
ヒトの癌におけるすべての遺伝子内単一塩基対変異の約1/3は、CpGジヌクレオチドで発生し、CからTまたはGからAへの移行の結果です。 これらの移行は、ヒトのがんで最も頻繁な突然変異を構成します。たとえば、結腸直腸癌における腫瘍抑制遺伝子p53の体細胞変異のほぼ50%は、CpG部位内のG:CからA:Tへの移行です。
癌における臨床的意義
MBD4の生殖細胞変異
MBD4の生殖細胞変異は、急性骨髄性白血病、ブドウ膜黒色腫、および膠芽腫で確認されています。 これらの症例は、腫瘍におけるMBD4の2番目の対立遺伝子の不活性化を示し、CpGジヌクレオチドでのその後の非常に高い突然変異負荷と関連していた。
MBD4の体細胞変異
MBD4の変異は、結腸直腸がんの約4%で発生します。 MBD4変異は、黒色腫、卵巣がん、肺がん、食道がん、および前立腺がんの腫瘍サンプルでも0.5%から8%の頻度で発生します。
MBD4は、DNAミスマッチ修復(MMR)と特別な関係がMBD4タンパク質はMMRタンパク質MLH1に強く結合します。 MBD4の突然変異欠損は、MMRタンパク質M1h1、Msh2、Pms2、およびMsh6のタンパク質レベルでのダウンレギュレーションをそれぞれ5.8倍、5.6倍、2.6倍、および2.7倍引き起こします。 MMR遺伝子に変異がある結腸直腸がんでは、27%のがんでMBD4変異の共起が認められた。
エピジェネティックなサイレンシング
MBD4のプロモーター領域のメチル化により、結腸直腸新生物ではMBD4mRNAの発現が低下します。腫瘍性増殖を取り巻く組織学的に正常な領域の大部分は、結腸新生物を一度も持っていなかった個人の組織学的に正常な組織と比較して、MBD4 mRNA発現の低下(領域欠損)も示します。これは、MBD4発現のエピジェネティックな欠損が、結腸直腸腫瘍形成の初期のイベントとして頻繁に発生することを示しています。
MGMTやMLH1などの他のDNA修復遺伝子は、多くの種類の癌でエピジェネティックな抑制について評価されることがよくありますが、 MBD4のエピジェネティックな欠損は通常評価されませんが、そのような癌でも重要である可能性が
チェックポイント阻害剤への反応
MBD4に関連する超変異プロファイルは、ブドウ膜黒色腫患者がチェックポイント阻害剤で治療された場合、腫瘍の退縮と関連していることが示され、これらの変異が癌を治療するための潜在的なバイオマーカーになりました。
相互作用
MBD4はMLH1 およびFADDと相互作用することが示されています。
参考文献
^ a b c GRCh38:Ensemblリリース89:ENSG00000129071 – Ensembl、2017年5月
^ a b c GRCm38:Ensemblリリース89:ENSMUSG00000030322 – Ensembl、2017年5月
^ 「HumanPubMedリファレンス:」。米国国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ 「MousePubMedリファレンス:」。米国国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ ヘンドリッヒB、バードA(1998年11月)。「哺乳類のメチル-CpG結合タンパク質のファミリーの同定と特性評価」。Mol CellBiol。18(11):6538–47。土井:10.1128 /mcb.18.11.6538。PMC 109239。PMID 9774669。
  
^ a b c Bellacosa A、Cicchillitti L、Schepis F、Riccio A、Yeung AT、Matsumoto Y、Golemis EA、Genuardi M、Neri G(1999年5月)。「新規ヒトメチルCpG結合エンドヌクレアーゼであるMED1は、DNAミスマッチ修復タンパク質MLH1と相互作用します」。Proc Natl Acad SciUSA。96(7):3969–74。土井:10.1073 /pnas.96.7.3969。PMC 22404。PMID 10097147。
  
^ a b “”Entrez Gene:MBD4メチル-CpG結合ドメインタンパク質4″”。
^ a b c Bellacosa A、Drohat AC。「CpG部位の遺伝的および後成的完全性を維持する上での塩基除去修復の役割」。DNA修復。32:33–42。土井:10.1016 /j.dnarep.2015.04.011。PMC 4903958。PMID 26021671。
  
^ Meng H、Harrison DJ、Meehan RR。「MBD4はUSP7と相互作用し、ヘテロクロマチン病巣に動員します」。Journal of CellularBiochemistry。116(3):476–85。土井:10.1002 /jcb.25001。PMC 4964934。PMID 25358258。
  
^ Sjolund AB、Senejani AG、Sweasy JB(2013)。「MBD4とTDG:生物学的役割が拡大し続ける多面的なDNAグリコシラーゼ」。突然変異研究。743–744:12–25。土井:10.1016 /j.mrfmmm.2012.11.001。PMC 3661743。PMID 23195996。
  
^ Tricarico R、Cortellino S、Riccio A、Jagmohan-Changur S、Van der Klift H、Wijnen J、Turner D、Ventura A、Rovella V、Percesepe A、Lucci-Cordisco E、Radice P、Bertario L、 Pedroni M、Ponz de Leon M、Mancuso P、Devarajan K、Cai KQ、Klein-Szanto AJ、Neri G、MøllerP、Viel A、Genuardi M、Fodde R、Bellacosa A。「ミスマッチ修復欠損腫瘍形成におけるMBD4不活化の関与」(PDF)。オンコターゲット。6(40):42892–904。土井:10.18632 /oncotarget.5740。PMC 4767479。PMID 26503472。   
^ Cooper DN、Youssoufian H(1988年2月)。「CpGジヌクレオチドとヒトの遺伝病」。人間遺伝学。78(2):151–5。土井:10.1007 / bf00278187。PMID 3338800。S2CID 41948691。
  
^ Sanders MA、Chew E、他。。「MBD4はメチル化による損傷を防ぎ、生殖細胞系列の欠損はクローン性造血と早期発症のAMLの素因となります」。血。132(14):1526–1534。bioRxiv 10.1101 / 180588。土井:10.1182 / blood-2018-05-852566。PMC 6172562。PMID 30049810。
   
^ Waszak SM、Tiao G、Zhu B、Rausch T、他。。「2,642の癌ゲノムにおける体細胞変異ランドスケープの生殖細胞系列決定因子」。bioRxiv 10.1101 / 208330。
^ a b Rodrigues M、Mobuchon L、Houy A、FiévetA、Gardrat S、Barnhill RL、Popova T、Servois V、Rampanou A、Mouton A、Dayot S、Raynal V、Galut M、Putterman M、Tick S、Cassoux N 、Roman-Roman S、Bidard FC、Lantz O、Mariani P、Piperno-Neumann S、Stern MH。「ブドウ膜黒色腫における抗PD1に対する外れ値の反応は、超変異腫瘍における生殖細胞系MBD4変異を明らかにします」。ネイチャーコミュニケーションズ。9(1):1866 DOI:10.1038 / s41467-018-04322-5。PMC 5951831。PMID 29760383。
  
^ Cortellino S、Turner D、Masciullo V、Schepis F、Albino D、Daniel R、Skalka AM、Meropol NJ、Alberti C、Larue L、Bellacosa A。「塩基除去修復酵素MED1は、抗腫瘍薬に対するDNA損傷応答を仲介し、ミスマッチ修復システムの完全性に関連しています」。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要。100(25):15071–6。土井:10.1073 /pnas.2334585100。PMC 299910。PMID 14614141。
  
^ Howard JH、Frolov A、Tzeng CW、Stewart A、Midzak A、Majmundar A、Godwin A、Heslin M、Bellacosa A、Arnoletti JP。「結腸直腸癌および卵巣癌におけるDNA修復遺伝子MED1 / MBD4のエピジェネティックなダウンレギュレーション」。がんの生物学と治療。8(1):94–100。土井:10.4161 /cbt.8.1.7469。PMC 2683899。PMID 19127118。
  
^ Screaton RA、Kiessling S、Sansom OJ、Millar CB、Maddison K、Bird A、Clarke AR、Frisch SM。「Fas関連デスドメインタンパク質はメチルCpG結合ドメインタンパク質4と相互作用します:ゲノム監視とアポトーシスの間の潜在的なリンク」。手順 国立 Acad。科学 USA 100(9):5211–6。土井:10.1073 /pnas.0431215100。PMC 154324。PMID 12702765。   
参考文献
Boland CR、Thibodeau SN、Hamilton SR、Sidransky D、Eshleman JR、Burt RW、Meltzer SJ、Rodriguez-Bigas MA、Fodde R、Ranzani GN、Srivastava S(1998)。「癌の検出と家族性素因のためのマイクロサテライト不安定性に関する国立癌研究所ワークショップ:結腸直腸癌におけるマイクロサテライト不安定性の決定のための国際基準の開発」。CancerRes。58(22):5248–57。PMID  9823339。
Hendrich B、Abbott C、McQueen H、Chambers D、Cross S、Bird A(1999)。「マウスおよびヒトのMbd1、Mbd2、Mbd3、およびMbd4遺伝子のゲノム構造と染色体マッピング」。ママ。ゲノム。10(9):906–12。土井:10.1007 / s003359901112。PMID  10441743。S2CID  819148。
Hendrich B、Hardeland U、Ng HH、Jiricny J、Bird A(1999)。「チミングリコシラーゼMBD4は、メチル化されたCpG部位で脱アミノ化産物に結合することができます」。自然。401(6750):301–4。土井:10.1038 / 45843。PMID  10499592。S2CID  4413207。
Riccio A、Aaltonen LA、Godwin AK、Loukola A、Percesepe A、Salovaara R、Masciullo V、Genuardi M、Paravatou-Petsotas M、Bassi DE、Ruggeri BA、Klein-Szanto AJ、Testa JR、Neri G、Bellacosa A(1999 )。「DNA修復遺伝子MBD4(MED1)は、マイクロサテライト不安定性を伴うヒト癌腫で変異しています」。ナット ジェネット。23(3):266–8。土井:10.1038 / 15443。PMID  10545939。S2CID  38109803。
Petronzelli F、Riccio A、Markham GD、Seeholzer SH、Stoerker J、Genuardi M、Yeung AT、Matsumoto Y、Bellacosa A(2000)。「ヒトDNA修復タンパク質MED1(MBD4)、ミスマッチ特異的DNAN-グリコシラーゼの二相性動態」。J.Biol。化学。275(42):32422–9。土井:10.1074 /jbc.M004535200。PMID  10930409。
Petronzelli F、Riccio A、Markham GD、Seeholzer SH、Genuardi M、Karbowski M、Yeung AT、Matsumoto Y、Bellacosa A(2000)。「ヒトミスマッチ特異的DNAN-グリコシラーゼMED1(MBD4)の基質スペクトルの調査:触媒ドメインの基本的な役割」。J.セル。生理。185(3):473–80。土井:10.1002 / 1097-4652(200012)185:3 <473 :: AID-JCP19> 3.0.CO; 2-#。PMID  11056019。
Schlegel J、GüneysuS、Mennel HD(2002)。「ヒト神経膠腫におけるメチル結合ドメインタンパク質の遺伝子の発現」。オンコル。担当者。9(2):393–5。土井:10.3892 /または.9.2.393。PMID  11836615。
Jost JP、Thiry S、Siegmann M(2002)。「エストラジオール受容体は、invitroで5-メチルシトシンDNAグリコシラーゼの活性を増強します」。FEBSLett。527(1–3):63–6。土井:10.1016 / S0014-5793(02)03166-6。PMID  12220634。S2CID  40374373。
山田徹、小山徹、大和田聡、田郷健一、坂本一郎、吉村聡、浜田健一、武吉一郎、森下裕一(2002)「高頻度のマイクロサテライト不安定性を伴う原発性胃癌におけるMBD4 / MED1遺伝子のフレームシフト突然変異」。CancerLett。181(1):115–20。土井:10.1016 / S0304-3835(02)00043-5。PMID  12430186。
Screaton RA、Kiessling S、Sansom OJ、Millar CB、Maddison K、Bird A、Clarke AR、Frisch SM(2003)。「Fas関連デスドメインタンパク質はメチルCpG結合ドメインタンパク質4と相互作用します:ゲノム監視とアポトーシスの間の潜在的なリンク」。手順 国立 Acad。科学 アメリカ。100(9):5211–6。土井:10.1073 /pnas.0431215100。PMC  154324。PMID  12702765。
Evertson S、Wallin A、Arbman G、RüttenS、Emterling A、Zhang H、Sun XF(2003)。「選択されていない結腸直腸癌におけるマイクロサテライト不安定性とMBD4突然変異」。AnticancerRes。23(4):3569–74。PMID  12926109。
Lehner B、Semple JI、Brown SE、Counsell D、Campbell RD、Sanderson CM(2004)。「ハイスループット酵母ツーハイブリッドシステムの分析と、ヒトMHCクラスIII領域内にコードされている細胞内タンパク質の機能を予測するためのその使用」。ゲノミクス。83(1):153–67。土井:10.1016 / S0888-7543(03)00235-0。PMID  14667819。
近藤E、Gu Z、堀井A、福重S(2005)。「チミンDNAグリコシラーゼMBD4は転写を抑制し、メチル化されたp16INK4aおよびhMLH1遺伝子と関連しています」。モル。細胞。Biol。25(11):4388–96。土井:10.1128 /MCB.25.11.4388-4396.2005。PMC  1140624。PMID  15899845。
Zhang X、Krutchinsky A、Fukuda A、Chen W、Yamamura S、Chait BT、Roeder RG(2005)。「MED1 / TRAP220は主にRNAポリメラーゼIIが豊富なTRAP /メディエーター亜集団に存在し、ERを介した転写に必要です」。モル。セル。19(1):89–100。土井:10.1016 /j.molcel.2005.05.015。PMID  15989967。”

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