MDA5

MDA5
MDA5(メラノーマ分化関連タンパク質5)は、RIG-I様受容体 dsRNA ヘリカーゼ 酵素であり、ヒトのIFIH1 遺伝子によってコードされています。 MDA5はRIG-I様受容体(RLR)ファミリーの一部であり、RIG -IおよびLGP2も含まれており、ウイルスを検出できるパターン認識受容体として機能します。MDA5は2000nt以上の長さの二本鎖RNA(dsRNA)を認識すると一般に信じられています。しかし、MDA5は細胞質のdsRNAを検出して結合できる一方で、ssRNAとdsRNAで構成される高分子量のRNA複合体によっても活性化されることが示されています。多くのウイルスにとって、効果的なMDA5を介した抗ウイルス反応は、機能的に活性なLGP2に依存しています。 MDA5のシグナル伝達カスケードは、CARDドメインを介して開始されます。がん細胞で行われたいくつかの観察は、MDA5が細胞RNAとも相互作用して自己炎症反応を誘発できることを示しています。 IFIH1 利用可能な構造 PDB オーソログ検索:PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
2RQB、3B6E、3GA3、4GL2
識別子
エイリアス
IFIH1、AGS7、Hlcd、IDDM19、MDA-5、MDA5、RLR-2、SGMRT1、ヘリカーゼCドメイン1で誘導されたインターフェロン
外部ID
OMIM:606951 MGI:1918836 HomoloGene:32535 GeneCards:IFIH1
遺伝子の位置(ヒト) Chr。 2番染色体(ヒト)
バンド 2q24.2 開始
162,267,074 bp
終わり
162,318,684 bp
遺伝子の位置(マウス) Chr。 2番染色体(マウス)
バンド
2 | 2 C1.3
開始
62,595,798 bp
終わり
62,646,255 bp
RNA発現パターン
その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
• DNA結合• ヌクレオチド結合• GO:0008026ヘリカーゼ活性• 亜鉛イオン結合• 金属イオン結合• GO:0001948タンパク質結合• 一本鎖RNA結合• RNA結合• 二本鎖RNA結合• リボヌクレオタンパク質複合体結合• ヒドロラーゼ活性• ATP結合• 同一のタンパク質結合
細胞成分
• 細胞質• 細胞質ゾル• 核
生物学的プロセス
• インターフェロンアルファ産生の正の調節• MDA-5シグナル伝達経路• 免疫系プロセス• ウイルスへの応答• タンパク質スモイル化• ウイルスに応答した細胞質パターン認識受容体シグナル伝達経路• I型インターフェロン産生の負の調節• ウイルスの検出• GO :0022415ウイルスプロセス• 先天性免疫応答• III型インターフェロン産生の調節• インターフェロンベータ産生の正の調節• タンパク質脱ユビキチン化• サイトカイン刺激に対する応答の正の調節• 外因性dsRNAに対する細胞応答• ウイルスに対する防御応答
出典:Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間
マウス Entrez 64135 71586 Ensembl ENSG00000115267 ENSMUSG00000026896 UniProt Q9BYX4 Q8R5F7 RefSeq(mRNA) NM_022168 NM_001164477 NM_027835
RefSeq(タンパク質) NP_071451 NP_001157949 NP_082111
場所(UCSC)
Chr 2:162.27 – 162.32 Mb
Chr 2:62.6 – 62.65 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/
関数
パターン認識受容体として
MDA5は、長いdsRNA、dsRNAウイルスのゲノムRNA、およびポジティブセンスRNAウイルスとネガティブセンスRNAウイルスの複製中間体を検出できます。 MDA5は、RNAの多くの化学修飾と相互作用することも示されています。たとえば、真核生物のメッセンジャーRNAは、5 ‘キャップの後ろの1番目と2番目のヌクレオチドの2′-O位置でメチル化されることがよくこれらの構造はそれぞれcap1およびcap2と呼ばれます。 MDA5は、2’-O-メチル化の欠如を検出し、このタイプのRNAに結合して、免疫応答を開始することができます。
機構
活性化されたMDA5は、N末端のカスパーゼ活性化およびリクルートドメイン(CARD)を介してミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)と相互作用します。次に、MAVSは多タンパク質複合体として機能し、核因子カッパ-Bキナーゼサブユニットイプシロン(IKKε)の阻害剤をセリン/スレオニン-プロテインキナーゼ1(TBK1)とともに補充します。これにより、リン酸化とインターフェロン調節因子3および7(IRF3およびIRF7)の細胞核への輸送が引き起こされます。そこに到達すると、調節因子はI型インターフェロン遺伝子IFN-βおよびIFN-αの転写を誘導します。
構造
MDA5は、ATP依存性のDExD / HボックスRNAヘリカーゼとして分類されます。これは、N末端に位置する2つのCARDドメイン、ヒンジ領域、およびRecAのようなHel1とHel2のドメインで構成されるヘリカーゼドメインで構成されています。別のヒンジ領域は、RNAの認識と結合に関与するC末端ドメイン(CTD)を接続します。 RNAを認識する正に帯電した溝とは別に、CTDには亜鉛結合ドメインも含まれています。
保存モチーフAsp-Glu-Ala-Asp(DEAD)を特徴とするDEADボックスタンパク質は、推定上のRNAヘリカーゼです。それらは、翻訳開始、核およびミトコンドリアのスプライシング、リボソームおよびスプライセオソームの集合など、RNAの二次構造の変化を伴う多くの細胞プロセスに関係しています。それらの分布パターンに基づいて、この家族のいくつかのメンバーは、胚形成、精子形成、および細胞の成長と分裂に関与していると考えられています。この遺伝子は、ベータインターフェロン(IFN-β)およびプロテインキナーゼC活性化化合物であるメゼレイン(MEZ)による治療に応答してアップレギュレートされるDEADボックスタンパク質をコードします。黒色腫の不可逆的な再プログラミングは、これら両方の薬剤で治療することによって達成できます。いずれかの薬剤のみによる治療は、可逆的な分化のみを達成します。
臨床的な意義
IFIH1 / MDA5の変異は、シングルトンメルテン症候群およびエカルディグティエール症候群に関連しています。
いくつかのIFIH1 SNPは、リスクの増加と関連している1型糖尿病。
MDA5に対する抗体は、急速に進行する間質性肺疾患を伴う筋障害性皮膚筋炎に関連しています。
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外部リンク
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要:PDBe-KBのQ9BYX4(インターフェロン誘導ヘリカーゼCドメイン含有タンパク質1)。

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カテゴリー: M