GDNF_family_of_ligands
リガンドのGDNFファミリー（GFL）は、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）、ニュールツリン（NRTN）、アルテミン（ARTN）、およびペルセフィン（PSPN）の4つの神経栄養因子で構成されています。GFLは、細胞の生存、神経突起伸長、細胞分化、細胞移動など、多くの生物学的プロセスで役割を果たすことが示されています。特に、GDNFによるシグナル伝達は、ドーパミン作動性ニューロンの生存を促進します。
コンテンツ
1 シグナル伝達複合体形成
2 臨床的な意義
3 参考文献
4 外部リンク
シグナル伝達複合体形成
標的細胞の細胞表面では、特定のGFLダイマー、受容体型チロシンキナーゼ分子RET、およびGFRαタンパク質ファミリーのメンバーである細胞表面結合補助受容体で構成されるシグナル伝達複合体が形成されます。補助受容体GFRα1、GFRα2、GFRα3、およびGFRα4の主要なリガンドは、それぞれGDNF、NRTN、ARTN、およびPSPNです。最初のGFL-GFRα複合体形成時に、複合体は次にRETの2つの分子をまとめ、チロシンキナーゼ内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を引き起こします各RET分子のドメイン。次に、これらのチロシンのリン酸化により、細胞内シグナル伝達プロセスが開始されます。
GDNFの場合、RETを介したGDNFシグナル伝達が起こるためには、ヘパラン硫酸 グリコサミノグリカンも細胞表面に存在する必要があることが示されています。
臨床的な意義
GFLは、いくつかの状態の重要な治療標的です。
GDNFは、2つのパーキンソン病の臨床試験 および多くの動物試験で有望な結果を示しています。後に別の研究でこれが「プラセボ効果」として報告されましたが、被殻へのGDNFの送達を完全にするための作業が続けられています。GDNFは中枢運動ニューロンの強力な生存因子であり、ALSの治療に臨床的に重要である可能性がさらに、最近の結果は、薬物依存症およびアルコール依存症治療の新しい標的としてのGDNFの重要性を強調しています。
NRTNは、パーキンソン病の治療やてんかんの治療にも使用できます。 NRTNは、前脳基底部のコリン作動性ニューロンおよび脊髄運動ニューロンの生存を促進します。したがって、NRTNはアルツハイマー病およびALSの治療に潜在的な可能性を秘めています。
ARTNは、慢性的な痛みの治療に使用されると考えられているため、治療の観点も
PSPNは、invitroでマウス胚性前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を促進します。したがって、PSPNはアルツハイマー病の治療に使用される可能性がPSPNは、脳卒中の治療にも臨床応用できる可能性が
可能な治療用途の膨大なスペクトルを考えると、GFRα/RET受容体複合体活性の調節は非常に興味深いものです。ただし、天然のGDNFリガンドは臨床用途が限られています。正に帯電したポリペプチドとして、GFLは血液脳関門を通過できず、組織内での分布容積は非常に小さくなります。したがって、小分子アゴニストの作成は、壊滅的な神経疾患に対する効果的な治療法の開発に非常に有益です。
参考文献
^ Airaksinen M、Saarma M（2002）。「GDNFファミリー：シグナル伝達、生物学的機能および治療的価値」。NatRevNeurosci。3（5）：383–94。土井：10.1038/nrn812。PMID11988777 。_ S2CID2480120 。_
^ Arighi E、Borrello MG、Sariola H（2005）。「発生および癌におけるRETチロシンキナーゼシグナル伝達」。サイトカイン成長因子Rev。16（4–5）：441–467。土井：10.1016/j.cytogfr.2005.05.010。PMID15982921。_
^ Barnett MW、Fisher CE、他。（2002）。「グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）によるシグナル伝達には、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンが必要です」。J.CellSci。115（23）：4495–4503。土井：10.1242/jcs.00114。PMID12414995。_
^ 「BDNFレベルを上げる」。
2020年11月5日木曜日
^ Gill S、Patel N、Hotton G、O’Sullivan K、McCarter R、Bunnage M、Brooks D、Svendsen C、Heywood P（2003）。「パーキンソン病におけるグリア細胞株由来神経栄養因子の直接脳注入」。ナットメッド。9（5）：589–95。土井：10.1038/nm850。PMID12669033。_ S2CID3331090。_
^ Slevin JT、Gerhardt GA、Smith CD、Gash DM、Kryscio R、Young B（2005）。「グリア細胞株由来神経栄養因子の片側の髄腔内注入によるパーキンソン病患者の両側運動機能の改善」。J.Neurosurg。102（2）：216–22。土井：10.3171/jns.2005.102.2.0216。PMID15739547。_
^ Henderson C、Phillips H、Pollock R、Davies A、Lemeulle C、Armanini M、Simmons L、Moffet B、Vandlen R、SimpsonLなど。（1994）。「GDNF：末梢神経および筋肉に存在する運動ニューロンの強力な生存因子」。科学。266（5187）：1062-1064。Bibcode：1994Sci…266.1062H。土井：10.1126/science.7973664。PMID7973664。_
^ Airavaara M、Planken A、GäddnäsH、Piepponen T、Saarma M、Ahtee L（2004）。「ヘテロ接合型GDNFノックアウトマウスの線条体脳領域における細胞外ドーパミン濃度とFosB/DeltaFosB発現の増加」。EurJNeurosci。20（9）：2336–2344。土井：10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x。PMID15525275。_ S2CID24973132。_
^ He D、McGough N、Ravindranathan A、Jeanblanc J、Logrip M、Phamluong K、Janak P、Ron D（2005）。「グリア細胞株由来神経栄養因子は、アルコール摂取に対する抗依存症薬イボガインの望ましい作用を仲介します」。JNeurosci。25（3）：619–28。土井：10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005。PMC1193648。_ PMID15659598。_
^ Horger B、Nishimura M、Armanini M、Wang L、Poulsen K、Rosenblad C、Kirik D、Moffat B、Simmons L、Johnson E、Milbrandt J、Rosenthal A、Bjorklund A、Vandlen R、Hynes M、Phillips H（1998 ）。「ニュールツリンは中脳ドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な作用を及ぼします」。JNeurosci。18（13）：4929–4937。土井：10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998。PMC6792569。_ PMID9634558。_
^ ゴールデンJ、ミルブラントJ、ジョンソンE（2003）。「ニュールツリンとペルセフィンは、invitroで胚性前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を促進します」。ExpNeurol。184（1）：447–55。土井：10.1016/j.expneurol.2003.07.999。PMID14637114。_ S2CID28406766。_
^ GarcèsA、Livet J、Grille N、Henderson C、DelapeyrièreO（2001）。「胎児ラット脊髄運動ニューロンの亜集団のニュールツリンに対する応答性は、GFRアルファ1またはGFRアルファ2の発現と相関していません」。DevDyn。220（3）：189–97。doi：10.1002 / 1097-0177（20010301）220：3 3.0.CO;2-I。PMID11241828。_
^ Gardell L、Wang R、Ehrenfels C、Ossipov M、Rossomando A、Miller S、Buckley C、Cai A、Tse A、Foley S、Gong B、Walus L、Carmillo P、Worley D、Huang C、Engber T、Pepinsky B、Cate R、Vanderah T、Lai J、Sah D、Porreca F（2003）。「実験的ニューロパシーにおける全身性アルテミンの複数の作用」。ナットメッド。9（11）：1383–1389。土井：10.1038/nm944。PMID14528299。_ S2CID24449754。_
^ Tomac A、Agulnick A、Haughey N、Chang C、Zhang Y、BäckmanC、Morales M、Mattson M、Wang Y、Westphal H、Hoffer B（2002）。「ペルセフィンを欠損したマウスにおける脳虚血の影響」。Proc Natl AcadSciUSA。99（14）：9521–9526。Bibcode：2002PNAS…99.9521T。土井：10.1073/pnas.152535899。PMC123173。_ PMID12093930。_
^ Bespalov MM; Saarma M.（2007）。「GDNFファミリー受容体複合体は新たな創薬ターゲットです」。トレンドファーマコル。科学。28（2）：68–74。土井：10.1016/j.tips.2006.12.005。PMID17218019。_
外部リンク
米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）のGDNF+ファミリー+リガンド