ゲフィチニブ

Gefitinib

蛾の属については、
Iressa（蛾）を参照して
イレッサのブランド名で販売されているゲフィチニブは、特定の乳がん、肺がん、その他のがんに使用される薬です。ゲフィチニブは、エルロチニブのようなEGFR阻害剤であり、標的細胞の上皮成長因子受容体（EGFR）を介したシグナル伝達を妨害します。したがって、それは変異した過剰なEGFRを伴う癌にのみ有効ですが、ゲフィチニブに対する耐性は他の変異によって生じる可能性がアストラゼネカとテバが販売しています。
ゲフィチニブ
臨床データ
発音
/ ɡɛˈfɪtɪnɪb / _ _ _ _ _ _ _ _
商号
イレッサ、他
他の名前 ZD1839 AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 607002
ライセンスデータ
EU  EMA：  INNによる
US  DailyMed： ゲフィチニブ
妊娠カテゴリー
AU： C
投与経路
口で
ATCコード
L01EB01（WHO）
法的地位
法的地位
AU： S4（処方箋のみ）
英国： POM（処方箋のみ）
米国： ℞-のみ
EU： Rxのみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
59％（経口）
タンパク質結合 90％ 代謝
肝臓（主にCYP3A4）
消失半減期
6〜49時間
排泄
糞便
識別子 IUPAC名 N-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-7-メトキシ-6-（3-モルホリン-4-イルプロポキシ）キナゾリン-4-アミン
CAS番号
184475-35-2 YPubChem CID 123631
IUPHAR / BPS4941 DrugBank DB00317 Y ChemSpider 110217 Y UNIIS65743JHBS KEGG D01977 Y ChEBI
CHEBI：49668 YChEMBL ChEMBL939 Y
CompToxダッシュボード （EPA） DTXSID8041034 ECHAインフォカード
100.171.043
化学的および物理的データ
方式
C 22 H 24 Cl F N 4 O 3
モル質量
446.91g ・mol -1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像 SMILES C1COCCN1CCCOc2c（OC）cc3ncnc（c3c2）Nc4cc（Cl）c（F）cc4 InChI InChI = 1S / C22H24ClFN4O3 / c1-29-20-13-19-16（12-21（20）31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28）22（26- 14-25-19）27-15-3-4-18（24）17（23）11-15 / h3-4，11-14H、2，5-10H2，1H3、（H、25，26，27 ）。  Y キー：XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N  Y   （確認）
これは、世界保健機関の必須医薬品リストに含まれています。

コンテンツ
1 作用機序
2 臨床用途
3 実験的使用
4 研究
4.1 EGFR診断テスト
5 有害な影響
6 抵抗
7 も参照してください
8 参考文献
9 外部リンク

作用機序
ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（EGFR）のチロシンキナーゼドメインの最初の選択的阻害剤です。したがって、ゲフィチニブはEGFR阻害剤です。標的タンパク質（EGFR）は、Her1（EGFR）、Her2（erb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（Erb-B4）を含む受容体ファミリー（ ErbB ）のメンバーです。EGFRは、特定の種類のヒトの癌腫の細胞で過剰発現しています。たとえば、肺癌や乳癌などです。これは、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードの不適切な活性化につながり、最終的には制御されていない細胞増殖につながります。ゲフィチニブ感受性の非小細胞肺癌に関する研究は、EGFRチロシンキナーゼドメインの変異が抗アポトーシス経路の活性化に関与していることを示しています。 これらの変異は、ゲフィチニブやエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性を高める傾向が非小細胞肺がんの組織型のうち、腺がんはこれらの変異を最も頻繁に抱える種類です。これらの突然変異は、アジア人、女性、および非喫煙者（腺癌を患う傾向が高い）でより一般的に見られます。
ゲフィチニブは、酵素のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に結合することにより、EGFRチロシンキナーゼを阻害します。したがって、抗アポトーシスRasシグナル伝達カスケードの活性化におけるEGFRチロシンキナーゼの機能が阻害され、悪性細胞が阻害されます。

臨床用途
ゲフィチニブは現在 64カ国以上で販売されています。
イレッサは2002年7月から承認され、日本で販売され、この薬を輸入した最初の国になりました。
FDAは2003年5月に非小細胞肺癌（NSCLC）に対してゲフィチニブを承認しました。プラチナベースの化学療法とドセタキセル化学療法の両方が失敗した後、局所進行または転移性NSCLCの患者を治療するための単剤療法として承認された。すなわち三次治療として。
2005年6月、FDAは、寿命を延ばしたという証拠がないため、新しい患者への使用の承認を取り下げました。
ヨーロッパでは、ゲフィチニブは2009年以降、EGFR変異を有する患者のすべての治療ラインで高度なNSCLCに適応されています。このラベルは、ゲフィチニブが無増悪生存期間とそのような変異を有する患者のプラチナダブレットレジームを大幅に改善するための第一選択治療として実証された後に付与されました。IPASSは、この患者集団におけるゲフィチニブの優位性を確認した4つの第III相試験の最初のものです。
ゲフィチニブが現在販売されている他のほとんどの国では、少なくとも1つの以前の化学療法レジメンを受けた進行NSCLCの患者に承認されています。しかし、EGFR変異を有する患者の第一選択治療としてそのラベルを拡大するための申請は、最新の科学的証拠に基づいて現在進行中です。 2012年8月現在、ニュージーランドは、ゲフィチニブを、ナイーブな局所進行性または転移性の切除不能なNSCLCに対するEGFR変異患者の第一選択治療として承認しています。これは、最初の4か月の期間と、進行がない場合は更新のために公的資金で賄われています。
2015年7月13日、FDAはゲフィチニブをNSCLCの第一選択治療薬として承認しました。

実験的使用
2013年8月、BBCは、エジンバラとメルボルンの研究者が12人の患者を対象とした小規模試験で、ゲフィチニブも投与した場合に子宮外妊娠の治療に対するメトトレキサートの有効性が改善したことを発見したと報告しました。

研究
IPASS（IRESSA Pan-Asia Study）は、高度なNSCLCの第一選択治療として、ゲフィチニブとカルボプラチン/パクリタキセルを比較したランダム化大規模二重盲検試験でした。 IPASSは、腺癌の組織型が確認された、以前または喫煙者ではなかった1，217人の患者を研究した。事前に計画されたサブグループ分析では、 EGFR変異陽性腫瘍（HR 0.48、95％CI 0.36〜0.64、p 0.0001未満）の患者において、ゲフィチニブの無増悪生存期間（PFS）が化学療法よりも有意に長かったことが示されました。 EGFR変異陰性腫瘍の患者では、化学療法の方がゲフィチニブよりも有意に長い（HR 2.85、95％CI 2.05〜3.98、p 0.0001未満）。これは、2009年に、標的単剤療法がダブレット化学療法よりも有意に長いPFSを示したのは初めてでした。

EGFR診断テスト
Roche Diagnostics、Genzyme、QIAGEN、Argenomics SAおよびその他の企業は、ゲフィチニブやエルロチニブなどの一部の治療法に最もよく反応する可能性のある肺がん患者を予測するのに役立つように設計されたEGFR変異を検出するテストを行っています。
この検査では、生検のために切除された腫瘍の遺伝学を調べて、治療を受けやすくする変異がないか調べます。
EGFR変異試験は、アストラゼネカが初期治療薬としての薬剤の使用について規制当局の承認を得るのにも役立つ可能性が現在、TK阻害剤は、他の薬剤が失敗した後にのみ使用が承認されています。ゲフィチニブの場合、この薬は、最も一般的なタイプの肺がんである進行性非小細胞肺がんの患者の約10％でしか機能しません。

有害な影響
ゲフィチニブは選択的な化学療法剤であるため、その忍容性プロファイルは以前の細胞毒性剤よりも優れています。薬の副作用（ADR）は、致命的となる可能性のある病気に受け入れられます。
にきびのような発疹は非常に一般的に報告されています。その他の一般的な悪影響（患者の1％以上）には、下痢、悪心、嘔吐、食欲不振、口内炎、脱水症、皮膚反応、爪囲炎、肝酵素の無症候性上昇、無力症、結膜炎、眼瞼炎が含まれます。
まれな副作用（患者の0.1〜1％）には、間質性肺疾患、角膜びらん、異常なまつげ、発毛などが

抵抗
ゲフィチニブおよびその他の第1世代EGFR阻害剤は、受容体タンパク質に可逆的に結合し、ATP結合ポケットを効果的に競合します。結合部位を変化させる二次変異が生じる可能性が最も一般的な変異はT790Mで、スレオニンは、通常ATPに結合するリガンド結合ドメインにあるアミノ酸位置790でメチオニンに置き換えられます。スレオニン790はゲートキーパー残基であり、結合ポケットの特異性を決定する上で重要であることを意味します。それがメチオニンに変異したとき、研究者たちは当初、ゲフィチニブの代わりにATPの結合を選択したよりかさばるメチオニンの立体障害のために薬物阻害を引き起こすと仮定しました。 2008年現在、現在仮定されているメカニズムは、ゲフィチニブに対する耐性は、酵素レベルでEGFRのATP親和性を高めることによって伝達されるというものです。つまり、タンパク質はゲフィチニブよりもATPに優先的に結合します。
ゲフィチニブおよび他の第1世代阻害剤に対するこの獲得された耐性と戦うために、研究者は、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれるネラチニブまたはダコミチニブのような不可逆的なEGFR阻害剤を使用しました。これらの新薬はATP結合ポケットに共有結合するため、EGFRに結合すると、ATPによって置き換えられなくなります。 EGFRの変異バージョンがATPに対してより高い親和性を持っている場合でも、それらは最終的には不可逆的な阻害剤をリガンドとして使用し、それが効果的にそれらの活性をシャットダウンします。十分な不可逆的リガンドがEGFRに結合すると、増殖が停止し、アポトーシスが複数の経路を介して引き起こされます。たとえば、Bimは、EGFRシグナル伝達経路のキナーゼの1つであるERKによって阻害されなくなった後に活性化することができます。ゲフィチニブがNSCLCの進行を停止させたとしても、T790M変異のような後天的な耐性のために、がんの発症は9〜13か月後に進行します。ダコミチニブのようなこれらのTKIは、全生存期間を1年近く延長しました。

も参照してください
エルロチニブ、ゲフィチニブと同様の作用機序を持つ別のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤。
個別化医療

参考文献
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外部リンク
「ゲフィチニブ」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。
「ゲフィチニブ」。国立がん研究所。
ポータル：

 
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