HAMLET_(protein_complex)
HAMLET（ヒトα-ラクトアルブミンは腫瘍細胞に致死性）は、細胞培養実験で腫瘍細胞では細胞死を誘発するが、健康な細胞では誘発しないことが示されているα-ラクトアルブミンとオレイン酸の複合体です。
HAMLETは、癌細胞を殺す能力を持つ化学療法剤の可能性が α-ラクトアルブミンは母乳の主要なタンパク質成分です。1995年の研究で、スウェーデンの科学者AndersHåkansson（Anders Hakansson）によって、カゼインと呼ばれる母乳の一部から分離された化合物である多量体α-ラクトアルブミン（MAL）が、ヒトの肺にアポトーシスと思われるものを誘導することが発見されました。癌細胞、肺炎球菌、およびその他の病原体は、健康で分化した細胞に影響を与えません。この場合、それは完璧な治療法でした。殺腫瘍活性の原因となる有効成分は2000年に発見され、α-ラクトアルブミンとオレイン酸の複合体であることがわかりました。
内因性のヒトα-ラクトアルブミンはカルシウムイオンと複合体を形成し、ラクトース合成の補因子として機能しますが、殺腫瘍性はありません。α-ラクトアルブミンは、カルシウムイオンの放出とオレイン酸分子との置換を可能にするために部分的に展開されなければなりません。突然変異誘発研究により、完全に折りたたまれていないα-ラカルバミンはHAMLETの機能特性を保持しないことが示されているため、部分的に折りたたまれたコンフォメーションはHAMLETの細胞毒性に不可欠です。 オレイン酸は、この部分的に折りたたまれていない状態でこの分子を安定化するために必要です。過去数年にわたって、追加の作業によりHAMLETの構造と機能がさらに特徴付けられ、その臨床応用は現在調査中です。しかし、効果的な治療法を開発するためには、HAMLETの作用機序についてもっと知る必要が
コンテンツ
1 作用機序
2 リサーチ
2.1 抗生物質アジュバント 2.2 腫瘍
3 も参照してください
4 参考文献
5 外部リンク
作用機序
HAMLETは、ミトコンドリア、プロテアソーム、ヒストンなど、多くの異なる細胞小器官に対して独立した攻撃を行い、マクロオートファジーなどの細胞プロセスを妨害します。HAMLETは細胞表面に結合し、細胞に急速に侵入し、腫瘍細胞は健康な分化細胞よりもはるかに多くのタンパク質を取り込むことが示されています。その侵入のメカニズムはよくわかっていませんが、最近の研究では、HAMLET複合体のオレイン酸が原形質膜上のホスファチジルセリンおよびo-グリコシル化ムチンと相互作用することが示されています。おそらくHAMLETの特異性を提供します。
細胞内に入るとHAMLETの最も顕著な標的の1つはミトコンドリアです。電子顕微鏡はミトコンドリア膜への物理的損傷を明らかにし、アッセイはシトクロムcの放出とカスパーゼカスケードの活性化を発見しました。最も注目すべきものはカスパーゼ2、3、および9です。 BCL-2またはp53変異誘発によるもので、従来のアポトーシスカスパーゼカスケードが細胞死の最終的な原因ではないことを示しています。
HAMLETのもう1つのターゲットは、プロテアソームです。26Sプロテアソームは、細胞質内の折りたたまれていない大量のHAMLETタンパク質に応答して活性化されますが、プロテアソームによるHAMLETの分解は異常に遅いです。さらに、in vitroの研究では、HAMLETがプロテアソームの触媒作用のある20Sサブユニットに結合し、その酵素活性を無効にすることができることが示されています。これは、どのタンパク質でもこれまで実証されたことのない効果です。ただし、プロテアソーム阻害剤はHAMLETの細胞毒性を低下させることが示されているため、プロテアソーム阻害だけではHAMLETによる細胞死の原因ではないようです。
HAMLETは核も標的とし、ヒストンと相互作用して転写プロセスを妨害します。研究によると、HAMLETは腫瘍細胞に侵入してから1時間以内にほとんど核に局在します。ハムレットは、個々のヒストンタンパク質、特定のH2a、H2b、H3、H4、およびヌクレオソームユニット全体に高い親和性で結合することが示されています。この相互作用は不可逆的に転写をブロックし、 p53の活性化につながります。このプロセスはヒストンの高アセチル化に類似していることが実証されており、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がHAMLETの効果を増強することがわかりました。
HAMLET細胞は、マクロオートファジーの生理学的特性を示しました。これは、細胞成分が、分解のためにリソソームと融合する二重膜結合小胞に隔離されるプロセスです。細胞はまた、マクロオートファジーの既知の阻害剤であるmTORのレベルの低下を示しました。HAMLET細胞およびアミノ酸飢餓（マクロオートファジーの既知のイニシエーター）の条件下の細胞は、オートファゴサイトーシスタンパク質の同様の発現パターンを示し、マクロオートファジー阻害剤の添加に同等によく応答しました。
リサーチ
抗生物質アジュバント
HAMLET自体はほとんどの細菌に対して活性がありませんが、抗生物質と一緒に存在する場合、HAMLETが役立つ可能性が具体的には、HAMLETは、MRSA菌をメチシリン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンに対して感受性にすることができます。
腫瘍
これが癌の治療の可能性があるかどうかを判断するための研究が行われています。膠芽腫の動物モデルは、暫定的な成功を収めて研究されてきました。治療の最初の人間による試験は、いぼとして知られる良性の皮膚の成長に関するものであり、副作用なしに肯定的な結果を示しました。
これは、肺、喉、腎臓、結腸、膀胱、前立腺、および卵巣の癌腫、ならびに黒色腫、神経膠芽細胞腫、および白血病で研究されています。マウスの膀胱がんの研究では、TUNEL陽性のがん細胞が尿中に放出され、健康な細胞に悪影響を及ぼさないことがわかりました。
も参照してください
がん化学療法の歴史
実験的がん治療
参考文献
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外部リンク
HAMLET + complex、+ human at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings（MeSH）