HBx
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HBXを参照して
HBxはB型肝炎 ウイルスタンパク質です。 154アミノ酸の長さで、転写、シグナル伝達、細胞周期の進行、タンパク質分解、アポトーシス、および宿主の染色体安定性を妨害します。それはその細胞標的タンパク質（HBX相互作用タンパク質：HBXIP）とヘテロ二量体複合体を形成し、この相互作用は中心体のダイナミクスと有糸分裂紡錘体の形成を調節不全にします。 DDB1（Damaged DNA Binding Protein 1）と相互作用して、ユビキチンリガーゼ活性をリダイレクトします。CUL4 -DDB1 E3複合体。これは、 DNAの複製と修復、転写、およびシグナル伝達の細胞内調節に密接に関与しています。
HBVのゲノム構成; 遺伝子は重複しています。黄色のORFXは、HBxをエンコードします。
プロテインXは通常、アビヘパドナウイルスには存在しませんが、アヒル肝炎ウイルスのゲノムには痕跡器官が確認されています。
既知の脊椎動物タンパク質との有意な配列同一性はありませんが、DNAグリコシラーゼから進化したようです。
肝臓でXタンパク質を発現するトランスジェニックマウスは、野生型よりも肝細胞癌を発症する可能性が高くなります。これは、Xタンパク質が細胞周期の進行を促進する一方で、腫瘍抑制タンパク質p53に結合し、その役割を果たさないようにするためです。実験的観察はまた、HBxタンパク質がTERTおよびテロメラーゼ活性を増加させ、肝細胞の寿命を延ばし、悪性形質転換に寄与することを示唆しています。
HBxの分子効果
HBxは多くの細胞の変化を引き起こします。これらの変化は、HBxの直接作用と、HBxによって部分的に誘発される細胞内 活性酸素種（ROS）の大幅な増加による間接作用によるものです。HBxは多くの細胞経路を調節不全にしているようです。HBxは、ゲノムDNAに結合し、miRNAの発現パターンを変化させ、ヒストンメチルトランスフェラーゼに影響を与え、SIRT1タンパク質に結合して転写を活性化し、ヒストンメチラーゼおよびデメチラーゼと協力して細胞の発現パターンを変化させることにより、調節不全を引き起こします。
HBxは、慢性HBV感染時の細胞内ROSの約10，000倍の増加に部分的に関与しています。 HBxはミトコンドリアに局在する可能性があり、そこでHBxはミトコンドリア膜電位を低下させ、ROSの放出を増加させます。さらに、他のHBVタンパク質であるHBsAg およびHBcAg も、小胞体との相互作用を通じてROSを増加させます。ROSは20種類以上のDNA損傷を引き起こします。酸化的DNA損傷は変異原性が
HBxは多くの遺伝子の転写レベルに大きな影響を及ぼします。B型肝炎ウイルスのHBx遺伝子を発現するトランスジェニックマウスモデル（他のHBV遺伝子は発現しない）では、ほとんどのマウスが肝腫瘍を発症しました。これらのHBxトランスジェニックマウスには、10，553個の異なるDNAメチル化領域（6，668個の高メチル化領域と3，885個の低メチル化領域）がありました。哺乳類細胞では、 CpGアイランド（CGI）として知られるCpGジヌクレオチドの大きなクラスターが、遺伝子発現を調節する重要なエピジェネティック要素として機能しているように見えます。プロモーター内のCGIの高メチル化は遺伝子を沈黙させる可能性があり、遺伝子の遠位エクソン内のCGIの低メチル化も遺伝子の転写を抑制する可能性が HBxトランスジェニックマウスのメチル化変化の大部分はCGIであった。HBxは特に、活発な発現に必要な遠位遺伝子内CGIの低メチル化を誘発しました。HBxトランスジェニックマウスの肝臓で低メチル化された遺伝子内CGIを含む647個の遺伝子がありました。
HBxはまた多くの遺伝子と直接相互作用します。数千のタンパク質をコードする遺伝子がHBx結合部位を持っているようです。 タンパク質コーディング遺伝子への結合に加えて、HBxは15個のマイクロRNAと16個の長鎖ノンコーディングRNAを制御するプロモーターに結合しました。 HBxによってプロモーターが結合された15のmiRNAの場合、発現レベルは8で増加し、5で減少し、2で有意に変化しませんでした。発現レベルが変化した各マイクロRNAは、数百のメッセンジャーRNAの発現に影響を与える可能性があります（マイクロRNAを参照）。
宿主遺伝子の転写レベルへの影響に加えて、HBxシームはHBV複製細胞でのpgRNAのinvivo合成に影響を及ぼします。HBxはcccDNAで動員されるため、動員p300アセチラーゼを減少させ、hSirtlおよびHDAC1デアセチラーゼの動員を増加させることにより、ヒストンアセチル化のレベルを低下させます。これにより、HBVミニ染色体のヘテロクロマチン化が減少し、pgRNAの産生が増加します。HBx欠損変異体に感染した細胞では、cccDNAのレベルは変化しませんが、pgRNAの転写は減少します。HBx欠損ウイルスに感染した細胞へのウイルス複製を回復するための核局在HBxタンパク質シームの導入。
PRMT1との関係
HBVに感染した癌性肝細胞を精製する研究では、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1（PRMT1 ）の発現レベルが、PRMT1のメチルトランスフェラーゼ機能による転写の変化と関連していることがわかりました。過剰発現は転写されるHBV遺伝子の数の減少を引き起こし、逆に、過少発現は増加を引き起こします。PRMT1は、転写プロセスを調節するために、複製プロセス中にHBVDNAによって動員されることも判明しました。HBx発現の増加は、PRMT1を介したタンパク質のメチル化を阻害し、ウイルス複製に役立ちます。
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