イピリムマブ – 日本の辞書

Ipilimumab

イピリムマブは、 Yervoyのブランド名で販売されており、免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体であるCTLA-4を標的とすることにより、免疫系を活性化する働きをするモノクローナル抗体薬です。
イピリムマブ
CTLA-4（緑）に結合するイピリムマブ（青）のFabフラグメント。PDBエントリ
5TRUからモノクローナル抗体
タイプ
全抗体
ソース
人間
目標 CTLA-4 臨床データ
発音
i pi lim’ue mab
商号
ヤーボイ
他の名前
BMS-734016、 MDX-010、 MDX-101
AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 611023
ライセンスデータ
EU EMA： INNによる
US DailyMed：イピリムマブ
米国 FDA：イピリムマブ
妊娠カテゴリー
AU： C
投与経路
静脈内（IV）
ATCコード
L01FX04（WHO）
法的地位
法的地位
AU： S4（処方箋のみ）
英国： POM（処方箋のみ）
米国： ℞-のみ
EU：処方箋のみ
一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
CAS番号
477202-00-9 NDrugBank DB06186 Y ChemSpider
無しUNII 6T8C155666 KEGG D04603 Y ChEMBL ChEMBL1789844
化学的および物理的データ
方式
C 6742 H 9972 N 1732 O 2004 S 40
モル質量
148 634 .46g ・mol -1
NY （確認）
細胞傷害性Tリンパ球（CTL）は、がん細胞を認識して破壊することができます。ただし、抑制メカニズムはこの破壊を中断します。イピリムマブはこの抑制メカニズムをオフにし、癌細胞に対する体の免疫応答を高めます。
イピリムマブは、2011年3月に米国食品医薬品局（FDA）によって、皮膚がんの一種である黒色腫の治療薬として承認されました。非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、膀胱癌および転移性ホルモン抵抗性前立腺癌の治療のための臨床試験。
癌を治療するために抗CTLA4抗体を使用するという概念は、カリフォルニア大学バークレー校の癌研究所の所長であったジェームズP.アリソンによって最初に開発されました。抗CTLA4の臨床開発はメダレックスによって開始され、メダレックスは後にブリストルマイヤーズスクイブによって買収されました。イピリムマブの開発における彼の業績により、アリソンは2015年にラスカー賞を受賞しました。アリソンは後に、2018年のノーベル生理学・医学賞の共同受賞者となりました。

コンテンツ
1 医療用途
2 有害な影響
3 相互作用
4 作用機序
5 応答する可能性が最も高い患者を特定する
6 治験歴
6.1 黒色腫 6.2 前立腺がん 6.3 肺癌 6.4 膀胱がん、尿道がん、尿管がん、腎盂がんを含む尿路上皮がん
7 組み合わせ試験
7.1 進行性黒色腫
8 発達
9 参考文献
10 外部リンク

医療用途
イピリムマブは、2011年3月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、拡大した、または手術で除去できない後期黒色腫の患者を治療します。その後、2015年10月28日に、補助療法としてステージ3の患者に対して米国FDAによって承認されました。 2012年2月1日、カナダ保健省はイピリムマブを「進行性疾患に対する他の全身療法に失敗した、または耐えられない患者の切除不能または転移性黒色腫の治療」として承認した。イピリムマブは、2012年11月に転移性黒色腫の二次治療として欧州連合（EU）で承認されました。
ニボルマブとイピリムマブの併用は、中リスクまたは低リスクの未治療の進行性腎細胞癌の治療に適応されます。
ニボルマブと組み合わせたイピリムマブは、マイクロサテライト不安定性を伴う12歳以上の成人および青年の治療に適応されます-フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカンによる治療後に進行した高またはミスマッチ修復欠損転移性結腸直腸癌。
イピリムマブとニボルマブの併用は、以前にソラフェニブで治療された肝細胞癌の患者さんの治療に適応されます。
イピリムマブとニボルマブの併用は、FDA承認試験でPD-L1（≥1％）を発現する転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の成人のファーストライン治療に適応されます。
2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、手術では除去できない悪性胸膜中皮腫の成人の第一選択治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用を承認しました。これは、16年ぶりに中皮腫に対して承認された薬物療法であり、FDAによって承認された中皮腫に対する2番目の全身療法です。

有害な影響
イピリムマブ療法の主な欠点は、 T細胞の活性化と増殖による重篤で致命的となる可能性のある免疫学的有害作用との関連であり、患者の10〜20パーセントで発生します。深刻な悪影響には、腹痛、腹部膨満、便秘、下痢、発熱、呼吸困難、排尿障害などが「リスク評価および軽減戦略」は、処方者に潜在的なリスクを通知します。
イピリムマブで治療された個人の5.7〜9.1％がチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎を発症します。
急性炎症性脱髄多発神経障害および上行性運動麻痺、重症筋無力症など、イピリムマブに続く重度の神経障害の個々の症例が観察されています。

相互作用
イピリムマブとレフルノミドまたはベムラフェニブの併用は、肝毒性の増加につながる可能性が
イピリムマブを開始する前に、全身性コルチコステロイドを避ける必要がただし、全身性コルチコステロイドは、イピリムマブ治療から生じる免疫関連の副作用を治療するために使用される場合が
胃腸出血のリスクが高いため、イピリムマブと一緒に抗凝固薬を服用している患者を監視する必要が

作用機序
Tリンパ球は癌細胞を認識して破壊することができます。ただし、抑制メカニズムはこの破壊を中断します。イピリムマブはこの阻害メカニズムをオフにし、リンパ球が癌細胞を破壊し続けることを可能にします。
癌細胞は抗原を産生し、免疫系がそれらを識別するために使用できます。これらの抗原は、リンパ節の細胞傷害性Tリンパ球（CTL）に抗原を提示する樹状細胞によって認識されます。CTLはそれらの抗原によって癌細胞を認識し、それらを破壊します。ただし、抗原とともに、樹状細胞は抑制シグナルを示します。そのシグナルは、CTL上の受容体である細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）に結合し、細胞傷害性反応をオフにします。これにより、がん細胞が生き残ることができます。
イピリムマブはCTLA-4に結合し、抑制シグナルをブロックします。これにより、CTLが癌細胞を破壊できるようになります。 2014年の研究では、抗体は、数を増やすのではなく、患者のT細胞がより多様な抗原を標的にすることを可能にすることによって機能することが示されました単一の抗原を攻撃します。

応答する可能性が最も高い患者を特定する
「癌免疫編集」中、腫瘍細胞は、免疫応答の低下を引き起こしたり、免疫抑制腫瘍微小環境（TME）を確立したりする抗原を産生する可能性が後者は、繰り返される効果のないT細胞刺激の結果として生じる可能性がこれにより、イピルムマブのチェックポイントがトリガーされます。多くの患者は治療の恩恵を受けておらず、これは突然変異負荷の減少および/またはミスセンスポイント突然変異由来の新生抗原に関連している可能性ががんの変異は、「非自己」腫瘍特異的変異抗原（新抗原）を産生する可能性が
シーケンシングおよびエピトープ予測アルゴリズムにより、腫瘍特異的T細胞標的として機能するマウス腫瘍の新抗原が同定されました。ネオ抗原はメラノーマ患者のT細胞によって認識され、養子細胞移植の正の臨床効果の主な原因である可能性がマウスモデルは、ネオ抗原がチェックポイント遮断療法によって活性化されるT細胞の標的であり、これらのネオ抗原を含む合成長ペプチドが、CTLA-4および/またはPD-1mAbを含むワクチンとして投与された場合に有効であることを確立しました。突然変異の負担が高く、関連して新抗原を発現する可能性が高い癌は、チェックポイント療法に反応する可能性が最も高いようです。黒色腫および他の特定のがんでは、突然変異および新抗原の数が患者の反応と相関しています。PDリガンド2（PD-L2）転写産物の発現の増加と免疫の「細胞溶解」遺伝子の特徴も、腫瘍抗原の負荷と腫瘍反応と相関していました。CTLA-4の発現は応答指標であり、PD-L2とともに腫瘍浸潤免疫細胞で発現した可能性が治療前の炎症を起こしたTMEも反応と関連しています。
1つの研究のほぼすべての新抗原は患者固有であり、腫瘍形成に直接寄与しない突然変異を反映している可能性が最も高い。しかし、レスポンダー専用の特徴やモチーフを明らかにしたものはありませんでした。

治験歴
2000年代には、メラノーマ、腎細胞癌、前立腺癌、尿路上皮癌、卵巣癌の患者を対象にイピリムマブの臨床試験が進行中でした。 2007年までに、高度な臨床試験で2つの完全ヒト抗CTLA-4 モノクローナル抗体が存在しました。IgG1アイソタイプであるイピリムマブとIgG2アイソタイプであるトレメリムマブ（ファイザー製）。

黒色腫
2007年12月10日、ブリストルマイヤーズスクイブとメダレックスは、メラノーマに対するイピリムマブに関する3つの研究の結果を発表しました。 3つの研究は、進行した皮膚がんの487人の患者をテストした。3つの研究のうちの1つは、研究の155人の患者の少なくとも10.0％で腫瘍を縮小するという主要な目標を達成できませんでした。副作用には、発疹、下痢、肝炎などがありました。
2010年に、イピリムマブで治療された進行性黒色腫患者の生存期間中央値が10か月であるのに対し、実験ワクチンであるgp100で治療された患者では6.4か月（n = 676）、両方で治療された患者では10.1か月であるという研究が発表されました。ワクチンとイピリムマブ。薬物に関する第III相臨床試験は、（プラセボまたは標準治療を使用するのとは対照的に）コントロールアームの型破りな使用について物議を醸した。イピリムマブは2011年3月にFDAの承認を得ました。

前立腺がん
2008/09年、メダレックスは転移性ホルモン抵抗性前立腺がん（HRPC）を対象としたイピリムマブの第I/II相用量漸増臨床試験を実施しました。進行した前立腺癌の患者の何人かは彼らの腫瘍を劇的に縮小させ、さらなる試験を促進しました。
2009年6月19日、メイヨークリニックは、MDX-010療法を使用した第II相試験に関与した2人の前立腺癌患者を報告しました。その結果、現在は癌がありません。しかしながら、この報道は時期尚早で幾分不正確であると批判された。臨床試験はまだ初期段階であり、他の治療法と並行して実施されました。これは、腫瘍の縮小の本当の説明であった可能性がイピリムマブが何らかの違いをもたらしたかどうかを言うのは時期尚早でした。
2016年に、 AR-V7を発現する転移性去勢抵抗性前立腺癌においてイピリムマブとニボルマブを使用した第II相試験が開始されました。 AR-V7は、転移性前立腺がん患者の循環腫瘍細胞で検出できるアンドロゲン受容体スプライスバリアントです。

肺癌
CHECKMATE-227 は、前治療を受けていないステージIVまたは再発NSCLCの患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用を試験しました。 PD-L1発現レベルが1％以上の患者は、ニボルマブとイピリムマブの併用、ニボルマブ単独、または化学療法を受けるために、1：1：1の比率でランダム化された。使用された化学療法は、扁平上皮細胞NSCLCの患者にはゲムシタビンと組み合わせたシスプラチンまたはカルボプラチン、または非扁平上皮疾患の患者にはペメトレキセドであった。全体の生存期間は、それぞれ17.1、15.7、14.9か月でした。 PD-L1発現レベルが1％未満の患者は、ニボルマブとイピリムマブ、ニボルマブと化学療法、または化学療法を受けるために、1：1：1の比率でランダムに割り当てられた。 OSはそれぞれ17.2、15.2、12.2ヶ月でした。
CHECKMATE-9LA ステージIVNSCLCの患者を無作為化し、ニボルマブ360 mgQ3W+イピリムマブ1mg/ kg Q6W+2サイクルの化学療法または4サイクルの化学療法のみ。使用された化学療法は、ペメトレキセドまたはパクリタキセルと組み合わせたシスプラチンまたはカルボプラチンでした。データは抽象的な形式で、米国臨床腫瘍学会（ASCO）2020年次総会での講演として発表されました。 OS中央値は、免疫療法-化学療法群および化学療法のみの群で、それぞれ15.6ヶ月および10.9ヶ月であった。

膀胱がん、尿道がん、尿管がん、腎盂がんを含む尿路上皮がん
転移性尿路上皮がんに対するファーストラインゲムシタビン、シスプラチン+イピリムマブと題する第2相臨床試験が2015年に最初に報告されました。36人の患者が化学療法で治療され、2回目の21日サイクル後にイピリムマブが追加されました。この試験は主要評価項目を満たしていませんでしたが、イピリムマブを追加すると、特に有害な体細胞DNA損傷応答変異を有する患者において、生存率の改善と相関する循環CD4細胞の有意な拡大が認められました。
組み合わせ試験編集

進行性黒色腫
奏効率を高め、副作用を減らすために、さまざまな薬剤の組み合わせがテストされています。
2013年には、イピリムマブ単独とニボルマブとの併用でイピリムマブを比較する試験が実施されました。奏効率（腫瘍が少なくとも30％縮小）は、併用療法で58％、ニボルマブ単独で44％、イピリムマブ単独で19％でした。この組み合わせは、2015年10月に黒色腫のFDA承認を取得しました。
2014年3月、進行性黒色腫の治療のために、非盲検、無作為化、2剤、単一施設での試験が、イピリムマブとホスファチジルセリンを標的とする免疫療法バビツキシマブの併用を開始しました。治療を受けたA群（イピリムマブとバビツキシマブ）の患者数は16名で、B群（イピリムマブのみ）では8名でした。登録数が少なかったため、試験は2016年4月に終了した。以前の前臨床試験では、PSターゲティング抗体（バビツキシマブなど）が抗CTLA-4および抗PD-1抗体の抗腫瘍活性を増強することが示されていました。腫瘍増殖阻害は、腫瘍における免疫細胞の浸潤および適応免疫の誘導と相関しています。これらのメカニズムの組み合わせは、全身性免疫活性化の副作用なしに、強力で局所的な抗腫瘍反応を促進します。

発達
1987年にマウスでCTLA-4をクローニングした後、ヒトでのその保存と、CD28との類似性にすぐに気づきました。当時のCD28は、T細胞の活性化に重要な最近同定された「T細胞共刺激」分子でした。イピリムマブを生じさせた発明である抗CTLA-4遮断は、T細胞活性化におけるCTLA-4の阻害的役割とともにAllisonおよびKrummelによって考案されました。彼らは、T細胞におけるCTLA-4シグナル伝達がT細胞応答を阻害することを実証することができた。その後、彼らは無傷の抗体を注射し、CTLA-4遮断がワクチンおよびスーパー抗原に反応するマウスのT細胞反応を増強することを示した。新しいポスドクであるリーチは、これらを腫瘍モデルに適用することをアリソンから任された。抗体で治療されたマウスは、対照よりも有意に少ない癌の増殖を示した。
BluestoneとLinsleyは、CD28とCTLA-4の類似点を個別に調査しました。ブルーストーンの研究室は、CTLA-4機能のinvitro研究のためにKrummelとAllisonと一緒に研究を発表しました。 Mark Jenkinsと共同で、彼らは免疫化の設定でin vivoで抗CTLA-4抗体の効果を見ることができたが、これを腫瘍生物学に効果的に取り入れることはできなかった。Linsleyらは、Krummel/AllisonまたはWalunas/Bluestoneの抗体より3年前にCTLA-4に対する抗体を作成していました。彼らは、この分子はCD28と同様に機能し、「正の共刺激物質」であると結論付けました。 BMSはメダレックスと完全ヒト化抗体MDX010の買収を通じてアリソン/リーチ/クランメルの特許をライセンス供与したが、彼らは明らかにCTLA-4腫瘍ターゲティングを追求しなかった。これは後にイピリムマブとなった。

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外部リンク
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