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KEAP1

KEAP1/NRF2経路は体の抗腫瘍反応を調節します
Keap1は、酸化ストレスの改善に重要な抗酸化反応のマスターレギュレーターであるNrf2と相互作用することが示されています。
静止状態では、Nrf2はKeap1に結合することで細胞質に固定され、Keap1はNrf2のユビキチン化とそれに続くタンパク質分解を促進します。細胞質におけるそのような隔離およびNrf2のさらなる分解は、 Nrf2に対するKeap1の抑制効果のメカニズムである。Keap1は腫瘍抑制遺伝子であるだけでなく、転移抑制遺伝子でも
最近、いくつかの興味深い研究により、NRF2規制の隠れた回路も特定されました。マウスのKeap1（INrf2）遺伝子において、Leeと同僚は、負の鎖に位置するAREがNrf2の活性化をKeap1の転写に微妙に結び付けることができることを発見しました。ヒトリンパ球のNRF2占有率を調べると、Chorleyらは、KEAP1プロモーター領域内の約700 bpの遺伝子座が、全ゲノムスケールでも一貫してトップランクに富んでいることを確認しました。これらの基本的な調査結果は、NRF2とKEAP1の間で相互に影響を受けるパターンを示しています。ヒトの癌の状況、特にヒトの扁平上皮癌で特徴づけられるNRF2駆動のKEAP1発現は、NRF2シグナル伝達調節を理解する上での新しい視点を示しました。

創薬ターゲットとして
Nrf2の活性化は、協調的な抗酸化反応と抗炎症反応をもたらし、Keap1はNrf2の活性化を抑制するため、Keap1は非常に魅力的な創薬ターゲットになっています。
抗酸化炎症モジュレーター（AIM）として知られる一連の合成オレアントリテルペノイド化合物は、Reata Pharmaceuticals、Incによって開発されています。そして、Keap1- Nrf2経路の強力な誘導物質であり、Keap1依存性のNrf2ユビキチン化をブロックし、Nrf2の安定化と核移行、およびそれに続くNrf2標的遺伝子の誘導をもたらします。このシリーズの主要化合物であるバルドキソロンメチル（CDDO-MeまたはRTA 402としても知られる）は、2型糖尿病患者の慢性腎臓病（CKD）の治療のための後期臨床試験にありました。これらの患者の腎機能のマーカーを改善する能力を示した。しかし、安全上の懸念から第3相試験は中止されました。

人間の健康
機能喪失をもたらすKEAP1の突然変異は、家族性癌とは関連していませんが、それらは個人を多結節性甲状腺腫にかかりやすくします。甲状腺腫の形成につながる提案されたメカニズムは、甲状腺がホルモンを産生するときに経験する酸化還元ストレスが、KEAP1のヘテロ接合性の喪失を選択し、甲状腺腫につながることです。

ギャラリー

（a）NRF2およびKEAP1タンパク質ドメイン。（b）KEAP1はBTBドメインを介してホモ二量体化し、Kelchドメインを介してKEAP1はETGEおよびDLGモチーフでNRF2と相互作用します。

NRF2/KEAP1経路と細胞代謝との関係

参考文献
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KEAP1
ケルチ様ECH関連タンパク質1は、ヒトではKeap1遺伝子によってコードされるタンパク質です。 KEAP1 利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
1U6D、1ZGK、2FLU、3VNG、3VNH、3ZGC、3ZGD、4CXI、4CXJ、4CXT、4IFJ、4IFL、4IFN、4IN4、4IQK、4L7B、4L7C、4L7D _ _ _ _ _ _
識別子
エイリアス
KEAP1、INrf2、KLHL19、ECH関連タンパク質1のようなケルチ
外部ID
OMIM：606016 MGI：1858732 HomoloGene：8184 GeneCards：KEAP1
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 19番染色体（ヒト）
バンド 19p13.2 始める
10，486，125 bp
終わり
10，503，558 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 9番染色体（マウス）
バンド
9 | 9 A3
始める
21，141，026 bp
終わり
21，150，657 bp
RNA発現パターン Bgee トップ表現
腓腹筋
子宮内膜の間質細胞
大腿四頭筋
外側広筋
肝臓の右葉
前頭前皮質
上腕三頭筋舌の体左心室
神経節の卓越性
その他の参照発現データ BioGPS その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
転写因子の結合
ユビキチン-タンパク質トランスフェラーゼ活性
GO：0001948タンパク質結合
タンパク質ホモ二量体化活性
無秩序なドメイン特異的結合
同一のタンパク質結合
細胞成分
細胞質
Cul3-RINGユビキチンリガーゼ複合体
核質
微小管形成中心中央体小胞体
アクチンフィラメント核サイトゾル
タンパク質含有複合体
生物学的プロセス
インターロイキン-4に対する細胞応答
表皮細胞分化の調節
転写の調節、DNAテンプレート
子宮内胚発生
プロテアソームユビキチン非依存性タンパク質異化プロセス
DNA結合転写因子活性の負の調節
転写、DNAテンプレート
タンパク質のユビキチン化
プロテアソームユビキチン依存性タンパク質異化過程の正の調節
転写因子の細胞質隔離
タンパク質の脱ユビキチン化
翻訳後タンパク質修飾
GO：0022415ウイルスプロセス
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみEntrez9817 50868 Ensembl ENSG00000079999 ENSMUSG00000003308 UniProt Q14145 Q9Z2X8
RefSeq（mRNA） NM_012289 NM_203500 NM_001110305 NM_001110306 NM_001110307 NM_016679
RefSeq（タンパク質） NP_036421 NP_987096 NP_001103775 NP_001103776 NP_001103777 NP_057888
場所（UCSC）
19番染色体：10.49 – 10.5 Mb
Chr 9：21.14 – 21.15 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

人間の表示/
マウスの表示/編集

コンテンツ
1 構造
2 相互作用
3 創薬ターゲットとして
4 人間の健康
5 ギャラリー
6 参考文献
7 参考文献

構造
Keap1には4つの個別のタンパク質ドメインがN末端のBroad複合体、TramtrackおよびBric-à-Brac（BTB）ドメインには、ストレスセンシングにおける重要なシステインの1つであるCys151残基が含まれています。介在領域（IVR）ドメインには、2つの重要なシステイン残基Cys273とCys288が含まれています。これらは、ストレス検知に重要なシステインの2番目のグループです。ダブルグリシンリピート（DGR）ドメインとC末端領域（CTR）ドメインが連携して、Keap1がNrf2と相互作用するβプロペラ構造を形成します。

相互作用

KEAP1/NRF2経路は体の抗腫瘍反応を調節します
Keap1は、酸化ストレスの改善に重要な抗酸化反応のマスターレギュレーターであるNrf2と相互作用することが示されています。
静止状態では、Nrf2はKeap1に結合することで細胞質に固定され、Keap1はNrf2のユビキチン化とそれに続くタンパク質分解を促進します。細胞質におけるそのような隔離およびNrf2のさらなる分解は、 Nrf2に対するKeap1の抑制効果のメカニズムである。Keap1は腫瘍抑制遺伝子であるだけでなく、転移抑制遺伝子でも
最近、いくつかの興味深い研究により、NRF2規制の隠れた回路も特定されました。マウスのKeap1（INrf2）遺伝子において、Leeと同僚は、負の鎖に位置するAREがNrf2の活性化をKeap1の転写に微妙に結び付けることができることを発見しました。ヒトリンパ球のNRF2占有率を調べると、Chorleyらは、KEAP1プロモーター領域内の約700 bpの遺伝子座が、全ゲノムスケールでも一貫してトップランクに富んでいることを確認しました。これらの基本的な調査結果は、NRF2とKEAP1の間で相互に影響を受けるパターンを示しています。ヒトの癌の状況、特にヒトの扁平上皮癌で特徴づけられるNRF2駆動のKEAP1発現は、NRF2シグナル伝達調節を理解する上での新しい視点を示しました。

ギャラリー

（a）NRF2およびKEAP1タンパク質ドメイン。（b）KEAP1はBTBドメインを介してホモ二量体化し、Kelchドメインを介してKEAP1はETGEおよびDLGモチーフでNRF2と相互作用します。

NRF2/KEAP1経路と細胞代謝との関係

参考文献
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