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PARP1

PARP1
NAD + ADP-リボシルトランスフェラーゼ 1またはポリシンターゼ 1としても知られるポリポリメラーゼ 1 ( PARP -1 ) は、ヒトではPARP1遺伝子によってコードされる酵素です。これは、 PARPファミリーの酵素の中で最も豊富に存在し、このファミリーが使用する NAD+ の 90% を占めています。 PARP1 は主に細胞核に存在しますが、このタンパク質のサイトゾル画分も報告されています。 PARP1 利用可能な構造 PDB オルソログ検索: PDBe RCSB
PDBのIDコード一覧
1UK0、1UK1、1WOK、2COK、2CR9、2CS2、2DMJ、2JVN、2L30、2L31、2RCW、2rd6、2RIQ、3GJW、3GN7、3L3L 、3L3M、3OD8、3ODA 、3ODC、3ODE 、4AV1、4DQY、4GV7 、_ _ _ _ _ _ _ 4HHZ、4L6S、4OPX、4OQA、4OQB、4PJT、4UND、4ZZZ、5A00、4R5W、4R6E、4UXB、2N8A、4XHU 、4RV6、5HA9、5DS3 _ _ _
識別子
エイリアス
PARP1、ADPRT、ADPRT1、ADPRT1、ARTD1、PARP、PARP-1、PPOL、pADPRT-1、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1、ポリPARP、PARS
外部 ID
OMIM : 173870 MGI : 1340806 ホモ遺伝子: 1222 GeneCards : PARP1
遺伝子の位置 (ヒト) Chr. 染色体 1 (ヒト)
バンド 1q42.12 始める
226，360，210 bp
終わり
226，408，154 bp
遺伝子位置 (マウス) Chr. 染色体 1 (マウス)
バンド
1 H4|1 84.44 cm
始める
180，396，489 bp
終わり
180，428，819 bp
RNA発現パターン
ブジー
人間
マウス（オルソログ）
トップ表現
神経節隆起
リンパ節
中前頭回付録脳梁
扁桃体
ランゲルハンス島
左心室
脾臓
前頭前皮質
トップ表現
耳のプラコード
形成嚢
腹壁
外頸動脈
卵黄嚢
骨髄集合管
パネート細胞
内頸動脈
精母細胞顆より多くの参照発現データ
バイオGPS
より多くの参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
トランスフェラーゼ活性
DNA結合
R-SMAD結合
DNA リガーゼ (ATP) 活性
タンパク質のN末端結合
グリコシルトランスフェラーゼ活性
NAD結合
亜鉛イオン結合
転写因子結合
ヒストン脱アセチル化酵素結合
金属イオン結合
タンパク質結合
同一タンパク質結合
プロテインキナーゼ結合
エストロゲン受容体結合
酵素結合
SMADバインディング
RNA結合
NAD+ ADP-リボシルトランスフェラーゼ活性
タンパク質 ADP-リボシラーゼ活性
RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合
DNA 結合転写活性化活性、RNA ポリメラーゼ II 特異的
NAD DNA ADP-リボシルトランスフェラーゼ活性
細胞成分
核膜膜転写調節因子複合体
核質
核小体
ミトコンドリア核タンパク質-DNA複合体
細胞質
タンパク質含有複合体
二本鎖切断部位
DNA損傷部位
染色体
生物学的プロセス
転写調節領域 DNA 結合の正の調節
ラギングストランドの伸び
転写調節、DNAテンプレート
ミトコンドリア DNA 代謝プロセス
ミトコンドリア DNA 修復
ヌクレオチド除去修復、DNA損傷認識
ミトコンドリア組織
遺伝子発現調節に関与するシグナル伝達
タンパク質の自動処理
RNAポリメラーゼIIによる転写の負の調節
RNAポリメラーゼIIによる転写
マクロファージの分化
DNA損傷刺激に対する細胞応答
心筋肥大の正の調節
グローバルゲノムヌクレオチド除去修復
相同組換えによる二本鎖切断修復
タンパク質修飾プロセス
インスリン刺激に対する細胞応答
テロメア延長によるテロメア維持の負の調節
タンパク質ポリADPリボシル化
酸化ストレスに対する細胞応答
DNA修復に関与するDNAライゲーション
ヌクレオチド除去修復、DNA 切開
DNA修復
SMADタンパク質シグナル伝達の正の調節
ヌクレオチド除去修復、切開前の複雑なアセンブリ
酸化ストレス誘発ニューロン内因性アポトーシスシグナル伝達経路の調節
亜鉛イオンに対する細胞応答
SMAD タンパク質複合体アセンブリの調節
アミロイドベータに対する細胞応答
DNAメチル化の調節
ミトコンドリア脱分極の正の調節
ヌクレオチド除去修復、DNA 切開、3′ 病変
細胞内エストロゲン受容体シグナル伝達経路の正の調節
核へのタンパク質局在の正の調節
ヌクレオチド除去修復、DNA 切開、5′ 病変
形質転換成長因子ベータ刺激に対する細胞応答
二本鎖切断修復
転写、DNAテンプレート
筋線維芽細胞分化の正の調節
ヌクレオチド除去修復、DNA 二重鎖の巻き戻し
ニューロン死の正の調節
アルドステロンへの反応
トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体シグナル伝達経路
ヌクレオチド除去修復、切開前の複雑な安定化
ガンマ線に対する反応
触媒活性の調節
ポリADP-D-リボースからのATP生成
ATP 生合成プロセスの負の調節
テロメア維持
タンパク質ADPリボシル化
ペプチジル-セリン ADP-リボシル化
RNAポリメラーゼIIによる転写の正の調節
アポトーシスプロセス
一本鎖切断修復の正の調節
ペプチジル-グルタミン酸ポリ-ADP-リボシル化
DNA ADP-リボシル化
紫外線に対する細胞の反応
タンパク質自動ADPリボシル化
相同組換えによる二本鎖切断修復の正の調節
ソース:アミーゴ/ QuickGO
オルソログ種族人間
ねずみ
エントレズ142 11545
アンサンブルENSG00000143799 ENSMUSG00000026496
ユニプロットP09874 P11103
RefSeq (mRNA)NM_001618 NM_007415
RefSeq (タンパク質)
NP_001609 NP_001609.2
なし
場所 (UCSC)
チャンネル 1: 226.36 ～ 226.41 Mb
Chr 1: 180.4 – 180.43 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

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コンテンツ
1 関数
1.1 DNA損傷修復における役割 1.2 炎症における役割 1.3 がんにおける過剰発現 1.4 BRCA1 および BRCA2 との相互作用 1.5 がん治療への応用 1.6 エージング
2 細胞死における役割
3 植物PARP1
4 相互作用
5 こちらもご覧ください
6 参考文献
7 参考文献

関数
PARP1 は次のように機能します。
NAD+を使用してポリADP リボース(PAR)を合成し、PAR部分をタンパク質に転移させる ( ADP-リボシル化)。
二本鎖に作用するBRCAと組み合わせて。PARPファミリーのメンバーは一本鎖で作用します。または、BRCA が失敗すると、PARP がそれらのジョブも (DNA 修復コンテキストで) 引き継ぎます。
PARP1 は以下に関与しています。
分化、増殖、および腫瘍の形質転換
DNA損傷からの正常または異常な回復
ファンコニ貧血の変異部位である可能性がある
炎症の誘発。
I型糖尿病の病態生理。
PARP1 は以下によってアクティブ化されます。
胃がんの発生と増殖におけるヘリコバクター・ピロリ。

DNA損傷修復における役割
PARP1 は、 DNA 損傷を検出し、修復経路の選択を容易にするファーストレスポンダーとして機能します。 PARP1 は、ヒストンのADP リボシル化によるクロマチン構造の圧縮解除、および複数のDNA 修復因子との相互作用と修飾によって、修復効率に寄与します。 PARP1 は、ヌクレオチド除去修復、非相同末端結合、マイクロホモロジー媒介末端結合、相同組換え修復、およびDNA ミスマッチ修復の経路を含む、いくつかの DNA 修復プロセスの調節に関与しています。
PARP1 は、一本鎖 DNA (ssDNA) 切断の修復に役割を果たします。siRNAで細胞内 PARP1 レベルをノックダウンするか、小分子で PARP1 活性を阻害すると、ssDNA 切断の修復が減少します。PARP1 が存在しない場合、DNA 複製中にこれらの切断が発生すると、複製フォークが失速し、二本鎖 DNA (dsDNA) 切断が蓄積します。これらの dsDNA 切断は、潜在的にエラーのない修復メカニズムである相同組換え(HR) 修復によって修復されます。このため、PARP1 を欠く細胞は過剰組換え表現型 (例えば、HR の頻度の増加) を示します。したがって、HR 経路が機能している場合、PARP1ヌル変異体(PARP1 が機能していない細胞) は不健康な表現型を示さず、実際、PARP1ノックアウトマウスは負の表現型を示さず、腫瘍形成の発生率も増加しません。

炎症における役割
PARP1は、腫瘍壊死因子、インターロイキン6、誘導性一酸化窒素合成酵素などの炎症誘発性メディエーターのNF-κB 転写に必要です。 PARP1 活性は、多くの組織で年齢とともに増加する炎症誘発性マクロファージに寄与します。 PARP1 によるHMGB1高移動度グループタンパク質の ADP リボイス化は、アポトーシス細胞の除去を阻害し、それによって炎症を持続させます。
喘息では、PARP1はCD4+ T細胞、好酸球、樹状細胞などの免疫細胞の動員と機能を促進します。

がんにおける過剰発現
PARP1 は、非常にエラーが発生しやすい DNA 修復経路のマイクロホモロジー媒介末端結合(MMEJ) に必要な 6 つの酵素の 1 つです。 MMEJ は、欠失、転座、逆位、その他の複雑な再編成などの頻繁な染色体異常と関連しています。PARP1がアップレギュレートされると、MMEJが増加し、ゲノムが不安定になります。チロシンキナーゼ活性化白血病では、PARP1がアップレギュレートされ、MMEJが増加します。
PARP1 は、そのプロモーター領域ETS部位がエピジェネティックに低メチル化されている場合にも過剰発現し、これが子宮内膜がん、 BRCA 変異卵巣がん、および BRCA 変異漿液性卵巣がんへの進行に寄与します。
PARP1 は、神経芽細胞腫 HPV 感染中咽頭がん精巣腫瘍およびその他の胚細胞腫瘍ユーイング肉腫悪性リンパ腫乳房など、他の多くのがんでも過剰発現しています。がんおよび結腸がん。
がんでは 1 つまたは複数の DNA 修復遺伝子の発現が欠損していることが非常に多いですが、がんでは DNA 修復遺伝子の過剰発現はあまり一般的ではありません。例えば、少なくとも 36 の DNA 修復酵素が生殖細胞系細胞で突然変異的に欠損している場合、がんのリスクが高くなります (遺伝性がん症候群)。 ( DNA修復欠損症も参照。) 同様に、少なくとも12個のDNA修復遺伝子が、1つまたは複数の癌でエピジェネティックに抑制されていることがしばしば発見されている。 (エピジェネティックに減少した DNA 修復とがんも参照のこと。) 通常、DNA 修復酵素の発現が不足すると、修復されていない DNA 損傷が増加し、複製エラー (損傷転移合成) によって突然変異とがんが引き起こされる。ただし、PARP1 を介したMMEJ修復は非常に不正確であるため、この場合、過小発現ではなく過剰発現が明らかに癌につながります。

BRCA1 および BRCA2 との相互作用
HR 経路が機能するには、 BRCA1とBRCA2の両方が少なくとも部分的に必要です。BRCA1 または BRCA2 が欠損している細胞は、PARP1 阻害またはノックダウンに対して非常に敏感であることが示されており、BRCA1と BRCA2 の両方の良好なコピーが少なくとも 1 つある細胞とはまったく対照的に、アポトーシスによる細胞死をもたらします。多くの乳がんは、BRCA1 または BRCA2 のいずれか、または経路内の他の必須遺伝子の変異により、BRCA1/BRCA2 HR 修復経路に欠陥があります (後者は「BRCAness を伴うがん」と呼ばれます)。BRCA 性を有する腫瘍は、PARP1 阻害剤に非常に敏感であると仮定されており、これらの阻害剤は、BRCA1/2 欠損異種移植片が腫瘍になるのを防ぎ、BRCA1/2 欠損異種移植片から以前に形成された腫瘍を根絶することができることがマウスで実証されています。

がん治療への応用
PARP1阻害剤は、がん治療における有効性について試験されています。 PARP1阻害剤は、阻害剤に対する腫瘍の感受性が高く、BRCA HR経路が機能している残りの健康な細胞に有害な影響がないため、BRCAネスを伴う癌に対して非常に効果的な治療法であることが証明される可能性があるという仮説が立てられています。これは、すべての細胞に対して非常に毒性が高く、健康な細胞に DNA 損傷を誘発し、二次がんの発生につながる可能性がある従来の化学療法とは対照的です。

エージング
13 種の哺乳類 (ラット、モルモット、ウサギ、マーモセット、ヒツジ、ブタ、ウシ、ピグミーチンパンジー、ウマ、ロバ、ゴリラゾウ、ヒト) の透過処理した単核白血球血球で測定された PARP 活性 (主に PARP1 によるもの)種の最大寿命と相関します。 100 歳以上 (100 歳以上) のヒトの血液サンプルから確立されたリンパ芽球様細胞株は、若い (20 歳から 70 歳) 個人の細胞株よりも有意に高い PARP 活性を持っています。 Wrnタンパク質は、人間の早期老化障害であるウェルナー症候群の人に欠乏している. PARP1 および Wrn タンパク質は、 DNA 切断の処理に関与する複合体の一部です。これらの発見は、長寿と PARP を介した DNA 修復能力との関連性を示しています。さらに、PARPは活性酸素種の生成に対しても作用し、DNAやタンパク質への酸化的損傷を阻害することで長寿に貢献する可能性があります. これらの観察結果は、老化の DNA 損傷理論と一致して、PARP 活性が哺乳類の寿命に寄与していることを示唆しています。
PARP1 は、チロシル tRNA 合成酵素 (TyrRS) との相互作用を通じて、レスベラトロールの主要な機能的標的であると思われます。チロシル tRNA 合成酵素はストレス条件下で核に移行し、PARP1 のNAD +依存性自動ポリADP リボシル化を刺激し、それによって PARP1 の機能をクロマチン構築タンパク質から DNA 損傷応答因子および転写調節因子に変化させます。 .
PARP1 のメッセンジャー RNA レベルとタンパク質レベルは、PARP1 のプロモーター領域にある複数の ETS1 結合部位と相互作用するETS1転写因子の発現レベルによって部分的に制御されます。 ETS1 転写因子が PARP1 プロモーター上のその結合部位に結合できる程度は、PARP1 プロモーターの ETS1 結合部位のCpG アイランドのメチル化状態に依存します。 PARP1 プロモーターの ETS1 結合部位にあるこれらの CpG アイランドがエピジェネティックに低メチル化されている場合、PARP1 は上昇したレベルで発現します。
高齢者 (69 ～ 75 歳) の細胞では、若い成人 (19 ～ 26 歳) のレベルと比較して、PARP1 および PARP2 遺伝子の両方の構成的発現レベルが半分に減少しています。しかし、100 歳以上の人 (100 歳から 107 歳の人間) は、若い個人と同様のレベルで構成的に PARP1 を発現しています。百寿者におけるこの高レベルのPARP1発現は、H 2 O 2亜致死酸化的DNA損傷のより効率的な修復を可能にすることが示された. より高い DNA 修復は長寿に寄与すると考えられています (老化の DNA 損傷理論を参照してください)。100 歳以上の高齢者における PARP1 の高い構成レベルは、PARP1 発現のエピジェネティックな制御の変化によるものと考えられていました。
サーチュイン 1と PARP1 はどちらも、両方の酵素が活性に必要とする NAD+ に対してほぼ等しい親和性を持っています。しかし、DNA 損傷は PARP1 のレベルを 100 倍以上増加させ、SIRT1 の NAD+ をほとんど残さない.

細胞死における役割
重度の DNA 損傷に続いて、PARP1 の過剰な活性化が細胞死につながる可能性が当初、酵素の過剰活性化はアポトーシス細胞死に関連していたが、その後、PARP1 を介した細胞死は壊死細胞死の特徴を示すことが判明した (すなわち、初期の原形質膜の破壊、構造的および機能的なミトコンドリアの変化)。）。これらの所見は、虚血再灌流傷害のさまざまなモデル（例えば、脳卒中、心臓、および腸）におけるPARP阻害剤およびPARP1ノックアウト表現型の組織保護効果を示す以前およびその後の報告の説明を提供した。ストレスによる細胞死は、中心的な細胞イベントです。その後、アポトーシス誘導因子 (AIF; 誤称) が、parthanatos と呼ばれる PARP1 を介した調節された壊死性細胞死経路の重要なメディエーターとして同定されました。

植物PARP1
植物は動物の PARP1 と実質的に類似した PARP1 を持っており、DNA 損傷、感染、その他のストレスに対する植物の応答におけるポリ (ADP-リボシル) 化の役割が研究されています。興味深いことに、シロイヌナズナ(およびおそらく他の植物) では、PARP2 は DNA 損傷および細菌の病因に対する保護応答において PARP1 よりも重要な役割を果たします。植物のPARP2は、PARP1と中程度の類似性しか持たないPARP調節ドメインと触媒ドメインを持ち、植物や動物のPARP1タンパク質のZnフィンガーDNA結合モチーフではなく、N末端SAP DNA結合モチーフを持っている。

相互作用
PARP1 は以下と相互作用することが示されています。APTX YBL2 ラ 53 OLA1 OLA2 RCC1
ZNF423

こちらもご覧ください
老化のDNA損傷説
最大寿命
オラパリブ– PARP阻害剤
治験用抗がん剤のPARP阻害剤クラス
パルタナトス
ポリADPリボースポリメラーゼ
老化

参考文献
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