PARP阻害剤 – 日本語百科事典辞書

PARP_inhibitor
PARP阻害剤は、酵素ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）の薬理学的阻害剤のグループです。
PARP1 のNAD +結合部位を占める阻害剤オラパリブ(濃い灰色)のモデル。PDBから: 5DS3 .
それらは、遺伝性がんの治療を含む複数の適応症のために開発されています。いくつかの形態のがんは、通常の細胞よりも PARP に依存しているため、PARP ( PARP1、PARP2など) はがん治療の魅力的な標的となっています。従来の治療法にオラパリブを追加することで主に証明されるように、PARP阻害剤は再発プラチナ感受性卵巣がんの女性の無増悪生存期間を改善するようである。
がん治療での使用に加えて、PARP阻害剤は、脳卒中や心筋梗塞などの生命を脅かす急性疾患や、長期の神経変性疾患の潜在的な治療法と考えられています.
コンテンツ
1 医療用途
1.1 マーケティング承認済み 1.2 放射線療法との併用
2 作用機序
3 リサーチ
3.1 臨床試験の例
4 こちらもご覧ください
5 参考文献
6 外部リンク

医療用途

マーケティング承認済み
オラパリブ: 2014 年 12 月、EMAと米国 FDA は、生殖細胞系列BRCA 変異 (gBRCAm) の進行卵巣がん患者に対する単剤療法 (400 mg を 1 日 2 回) としてオラパリブを承認しました。
ルカパリブ: 2016 年 12 月 19 日、米国 FDA は、治療歴のある BRCA 変異卵巣がんに迅速承認を与えました。 2018 年 4 月に FDA の承認が得られました。
ニラパリブ: 2017 年 3 月に米国 FDA から上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんの適応で承認されました。 PARP1 および PARP2 の阻害剤。
タラゾパリブは、 2018 年に米国 FDA により、生殖細胞系 BRCA 変異を伴う乳がんに対して承認されました。

放射線療法との併用
放射線療法の主な機能は、DNA 鎖の切断を引き起こすことであり、深刻な DNA 損傷を引き起こし、細胞死を引き起こします。放射線療法は、標的細胞を 100% 殺す可能性がありますが、そのために必要な線量は、健康な組織に許容できない副作用を引き起こす可能性がしたがって、放射線療法は、特定のレベルの放射線被ばくまでしかあきらめることができません。放射線療法と PARP 阻害剤を組み合わせることで、BRCA1/BRCA2 変異を有する腫瘍組織で放射線療法によって生成された一本鎖切断から二本鎖切断が形成されるため、有望です。したがって、この組み合わせにより、同じ放射線量でより強力な治療を行うか、またはより低い放射線量で同様に強力な治療を行うことができます。

作用機序
DNA は細胞周期ごとに何千回も損傷を受けるため、がん細胞を含め、その損傷を修復する必要がそうしないと、この損傷により細胞が死ぬ可能性が化学療法と放射線療法は、高レベルの DNA 損傷を誘発することによってがん細胞を殺そうとします。PARP1 DNA 修復を阻害することにより、これらの治療の有効性を高めることができます。
BRCA1、BRCA2およびPALB2 は、エラーのない相同組換え修復 (HRR) 経路による二本鎖 DNA 切断の修復に重要なタンパク質です。これらのタンパク質のいずれかの遺伝子が変異すると、その変化が DNA 修復のエラーにつながり、最終的に乳がんを引き起こす可能性が一度に十分な損傷を受けると、改変された遺伝子が細胞の死を引き起こす可能性が
PARP1 は、一本鎖切断 (DNA の「ニック」) を修復するために重要なタンパク質です。このようなニックが、DNA が複製されるまで (細胞分裂に先行する必要があります) 修復されずに残っている場合、複製自体が二本鎖の切断を引き起こす可能性が
PARP1 を阻害する薬剤は、このようにして複数の二本鎖切断を形成し、BRCA1、BRCA2、またはPALB2 変異を持つ腫瘍では、これらの二本鎖切断を効率的に修復できず、細胞の死に至ります。がん細胞ほど頻繁に DNA を複製せず、変異した BRCA1 または BRCA2 を欠いている正常細胞は、依然として相同修復機能を持っているため、PARP の阻害を生き延びることができます。
PARP阻害剤は、PARPタンパク質の触媒作用をブロックするだけでなく、DNA上にPARPタンパク質を捕捉します。これは複製を妨害し、非がん細胞よりも速く増殖するがん細胞で優先的に細胞死を引き起こします。
他のデータは、PTEN がRad51を制御しない可能性があることを示唆していますが、腫瘍抑制因子 PTEN を欠く一部の癌細胞は、重要な相同組換え成分である Rad51のダウンレギュレーションのために、PARP 阻害剤に対して感受性がある可能性がしたがって、PARP 阻害剤は、多くのPTEN 欠損腫瘍 (例えば、進行性前立腺癌の一部) に対して有効である可能性が
酸素が少ないがん細胞 (急速に増殖する腫瘍など) は、PARP 阻害剤に感受性が
過剰な PARP-1 活性は、過剰な炎症による脳卒中、心筋梗塞、神経変性、およびその他の多くの病状の病因を悪化させる可能性がしたがって、PARP-1阻害による炎症の減少は、これらの状態を緩和することができます. オラパリブなどの PARP 阻害剤は、実験条件下で、心房細動やその他の心血管疾患に関連するDNA 損傷を制限するのに有益であるように思われます。

リサーチ

臨床試験の例
フェーズ III を開始:
進行性血液悪性腫瘍および進行性または再発性固形腫瘍に対する治験後のタラゾパリブ。 2013 年に、転移性生殖細胞系 BRCA 変異乳がんの第 III 相が開始されました。
2014 年 6 月、進行卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん（NSCLC）を対象とした第 III 相試験でのVeliparib 。
パミパリブ(BGB-290) 卵巣がんについては、2018 年 5 月に最初の患者が登録されました。 PARP1 および PARP2 阻害剤です。
フェーズ II を開始:
乳がん、卵巣がん、結腸直腸がんのオラパリブ（アストラゼネカが開発）。
オラパリブTOPARP-進行性前立腺癌での使用に関する試験（2015 年 4 月 21 日頃に公開)。
転移性乳癌および卵巣癌に対するルカパリブ。
転移性黒色腫に対するベリパリブ。
CEP 9722 非小細胞肺がん(NSCLC)
E7016 （エーザイ開発）：メラノーマを対象とした第Ⅱ相試験実施。
現在販売中止:
イニパリブ(BSI 201、サノフィが開発) は 2012 年に真の PARP 阻害剤ではないと判断され、トリプルネガティブ乳がんの治験に失敗した。 2013 年にサノフィは、イニパリブが第 III 相試験で扁平上皮肺がん患者を助けることができなかったことを明らかにし、同社にかつて有望な化合物の研究を終了するよう促した.
実験的:
原型的なPARP阻害剤である3-アミノベンズアミド。

こちらもご覧ください PARP1 パルタナトス – PARP-1 依存性細胞死

参考文献
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外部リンク

・コモンズには、PARP阻害剤に関連するメディアが
Parp阻害剤情報サイト
PARP構造 · “