PASLI_disease
PASLI 疾患は、免疫系のまれな遺伝性疾患です。PASLI とは、「老化T 細胞、リンパ節腫脹、および免疫不全を引き起こすp110 デルタ活性化突然変異」の略です。免疫不全は、通常、小児期に始まる再発性感染症として現れます。これらには、エプスタイン・バーウイルス(EBV) および/またはサイトメガロウイルス(CMV)による呼吸器系の細菌感染および慢性ウイルス血症が含まれます。PASLI 疾患患者は、EBV 関連リンパ腫のリスクも高い. 米国国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所のキャリー・ルーカス、マイケル・レナルド、およびグルブ・ウゼルの研究者と、英国ケンブリッジ大学のセルゲイ・ネジェンツェフは、活性化PI3Kデルタ症候群と呼ばれるこの状態を引き起こす突然変異について同時に説明しました。(APDS)。 PASLI病 専門
医療遺伝学
コンテンツ
1 兆候と症状
2 遺伝学
2.1 継承
3 診断
4 処理
5 参考文献
6 外部リンク
兆候と症状
図 2: p110δ における活性化置換 (赤いアスタリスク) の効果について提案されたモデル
臨床的には、PASLI 疾患は、進行性の気道損傷につながる再発性副鼻腔肺感染症を特徴としています。また、リンパ球増殖（大きなリンパ節と脾臓）、EBVまたはCMVによる慢性ウイルス血症、粘膜表面の特徴的なリンパ結節、自己免疫性血球減少症、EBVによるB細胞リンパ腫もみられます。重要なことに、臨床症状と疾患の経過はさまざまで、深刻な影響を受ける個人もいれば、疾患の徴候をほとんど示さない個人もいます。この「可変発現性」は、同じファミリー内であっても驚くべきものであり、ライフスタイル、病原体への曝露、治療効果、または他の遺伝的修飾子の違いによって説明される可能性があります.
遺伝学
PASLI 疾患は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒、デルタを表す遺伝子PIK3CDの機能獲得変異によって引き起こされます。 PIK3CD は、ヒト染色体 1p 36.2 にマップされ、p110δ触媒 PI(3)K サブユニットをコードします。p110δ サブユニットは 1，044アミノ酸のタンパク質で、主に白血球で発現し、適応免疫で役割を果たします。PI(3)K酵素は、リンパ球上の抗原受容体を含むさまざまな細胞表面受容体によって活性化されます。活性化されると、細胞膜内のイノシトール脂質をリン酸化し、さらなる下流のシグナル伝達イベントを引き起こします。
PASLI 疾患のバリアントはすべて、 p85α、p55α、および p50α調節PI3K サブユニットをコードするPIK3R1のヘテロ接合スプライス部位変異によって引き起こされる可能性がこれらの患者は再発性の副鼻腔肺感染症とリンパ球増殖を有し、活動亢進性の PI3Kシグナル伝達を示し、末梢血 CD8+ T 細胞の顕著な拡大と、短いテロメアを有する最終分化した老化エフェクター細胞への傾斜を示します。
図 1: p110δ タンパク質ドメイン。縦の赤い線は、置換変異の位置を示します。ABD、アダプター結合ドメイン。RDB、Ras 結合ドメイン。
P110δ には少なくとも 5 つのドメインが含まれています(図 1): アダプター結合ドメイン、Ras GTPase結合ドメイン、PI(3)K 型 C2 ドメイン、ヘリカル ドメイン、およびキナーゼ ドメイン。変異は複数のドメインで確認されていますが、キナーゼドメインの C ローブに再発性遷移変異 (E1021K を引き起こす G>A) があるようですが 構成的な活性化につながります。酵素機能。特定の p110δ 変異体は、膜へのより強い結合を引き起こし、調節タンパク質によるキナーゼの阻害を緩和します。 これらの変化は、下流の mTOR 経路を過剰に活性化することにより、免疫系に影響を与えるようです。
継承
PASLI 疾患は、常染色体優性遺伝形式で遺伝します。これは、PASLI 疾患を発症するために、両親からの単一の異常遺伝子のみが必要であることを意味します。それぞれの人が持っている 2 つのPIK3CDのコピーのうち、もう一方の親からの一致するPIK3CD遺伝子が正常であるという事実にもかかわらず、異常なPIK3CD遺伝子が優勢です。さらに、優性遺伝とは、PASLI 疾患を有するほとんどの家系が、変異を有する家族側の各世代の親戚に影響を与えていることを意味します。別の種類のPIK3CD突然変異はde novoと呼ばれます。これは、突然変異が両親から受け継がれたのではなく、患者に自然に生じたことを意味します。
PIK3CD変異を持つ親の子供は、50% の確率で変異を受け継いでいます。家族内では、各子供が変異したPIK3CD遺伝子を受け継ぐリスクは、他の兄弟が変異を持っているかどうかとは無関係です。たとえば、家族の最初の 3 人の子供が突然変異を持っている場合、次の子供が突然変異を受け継ぐリスクは同じ 50% です。異常な遺伝子を受け継がない小児は、PASLI 疾患を発症したり、変異を受け継いだりすることはありません。
PIK3R1の変異による PASLI 疾患のバリアントも、常染色体優性遺伝形式で継承されます。
診断
臨床症状は免疫学的異常によって引き起こされます (図 2)。これらには、CD27+ B メモリー細胞の欠乏、CD10+移行 B 細胞の過剰発現、エフェクター (CCR7-) T 細胞の拡大、CD57+ 老化 CD8+ T 細胞の拡大、および血清免疫グロブリン濃度の変化が含まれ、ほとんどの場合、IgM濃度は正常から上昇し、濃度は低下します。伊賀の。 PPASLI/APDS の遺伝子検査は、正確な診断と適切な臨床管理のために必要です。https://www.invitae.com/en/navigateAPDS/から無料の診断を利用できます。
処理
診断が下されると、治療は個人の臨床状態に基づいて行われます。mTOR 経路の明らかな活性化に基づいて、Lucas と同僚は mTOR 阻害剤であるラパマイシンで患者を治療しました。これは、おそらく患者の免疫系におけるナイーブ細胞、エフェクター細胞、および記憶細胞の正常なバランスを回復することにより、肝脾腫およびリンパ節腫大を効果的に軽減しました。この薬の最も効果的なタイミングと投与量を決定し、他の治療法の選択肢を調査するには、さらなる研究が必要です. 米国国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所の研究者は、現在、この疾患の診断と治療に対する新しいアプローチを研究するための臨床プロトコルを持っています。ノバルティスは、レニオリシブ (CDZ173) の臨床試験を完了しました。オランダの会社Pharming は、レニオリシブのライセンスを取得しています。
参考文献
^ k次の場所にジャンプ:
Lucas CL、Kuehn HS、Zhao F、Niemela JE、Deenick EK、Palendira U、Avery DT、Moens L、Cannons JL、Biancalana M、Stoddard J、Ouyang W、Frucht DM 、Rao VK、Atkinson TP、Agharahimi A、Hussey AA、Folio LR、Olivier KN、Fleisher TA、Pittaluga S、Holland SM、Cohen JI、Oliveira JB、Tangye SG、Schwartzberg PL、Lenardo MJ、Uzel G （2014). 「PI(3)K 触媒サブユニット p110δ をコードする遺伝子における優性活性化生殖細胞変異は、T 細胞老化とヒト免疫不全を引き起こす」 . 自然免疫学。15 (1): 88–97. ドイ：10.1038/ni.2771。PMC 4209962 . PMID 24165795。
^ d次の場所にジャンプ:
Angulo I、Vadas O、Garcon F、Banham-Hall E、Plagnol V、Leahy TR、Baxendale H、Coulter T、Curtis J、Wu C、Blake-Palmer K、Perisic O、Smyth D、Maes M、Fiddler C、Juss J、Cilliers D、Markeli G、Chandra A、Farmer G、Kielkowska A、Clark J、Kracker S、Debré M、Picard C、Pellier I、Jabado N、Morris JA、Barcenas-Morales G、Fischer A、Spehens L、Hawkins P、バレット JC、アビナム M、クラットワージー M、デュランディ A、ドフィンジャー R、チルバーズ ER、カント AJ、クマララトネ D、オッケンハウグ K、ウィリアムズ RL、コンドリフ A、ネジェンツェフ S （2013). 「ホスホイノシチド 3-キナーゼ δ 遺伝子変異は、呼吸器感染症および気道損傷の素因となる」 . 科学。342 (6160): 866–871. Bibcode : 2013Sci…342..866A . ドイ: 10.1126/science.1243292 . PMC 3930011 . PMID 24136356。
^ “”OMIM: ホスファチジルリノシトール 3-キナーゼ、触媒、デルタ; PIK3CD”” . OMIM。ジョンズ・ホプキンス大学。2018 年12 月 8 日閲覧。
^ 関 N; にむら ゆう; 大平正男; 齊藤 徹; 一宮 正; 野村N; 中河原明（1997）．「新規ホスファチジルイノシトール-3キナーゼをコードするヒト遺伝子の同定と染色体割り当て」 . DNA解像度。4 (5): 355–358。ドイ: 10.1093/dnares/4.5.355 . PMID 9455486。
^ ルーカス、キャリーL.; チャン、ユ。ヴェニダ、アンソニー。王、英。ヒューズ、ジェイソン。マケルウィー、ジョシュア。バトリック、モーガン。マシューズ、ヘレン。プライス、スーザン。ビアンカラナ、マシュー。王、小川; リチャーズ、マイケル。ポゾス、タマラ。バーラン、イシル。オーゼン、アフメット; ラオ、コネティ。すぅ、ヘレン。レナルド、マイケル （2014)。「PIK3R1 のヘテロ接合スプライス変異は、PI3K の優性活性化によるリンパ球増殖を伴うヒト免疫不全を引き起こす」 . 実験医学ジャーナル。211 (13): 2537–2547. ドイ: 10.1084/jem.20141759 . PMC 4267241 . PMID 25488983。
^ Clinicaltrials.gov、調査 ID: NCT00246857、NCT00001467、および NCT02435173
外部リンク
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