PAX3
PAX3 （ペアボックス遺伝子3）遺伝子は、転写因子のペアボックスまたはPAXファミリーのメンバーをコードします。 PAX ファミリーは、9 つのヒト (PAX1-PAX9) および 9 つのマウス (Pax1-Pax9) メンバーで構成され、4 つのサブファミリーに分類されます。ヒト PAX3 およびマウス Pax3 は、相同性の高いヒトPAX7およびマウス Pax7 遺伝子とともにサブファミリーに存在します。ヒト PAX3 遺伝子は 2q36.1 染色体領域に位置し、100 kb 領域内に10 個のエクソンを含んでいます。 PAX3 利用可能な構造 PDB オルソログ検索: PDBe RCSB
PDBのIDコード一覧 3CMY 識別子
エイリアス
PAX3、CDHS、HUP2、WS1、WS3、Pax3、ペアボックス3、PAX-3
外部 ID
OMIM : 606597 MGI : 97487 ホモ遺伝子: 22494 GeneCards : PAX3
遺伝子の位置 (ヒト) Chr. 染色体 2 (人間)
バンド 2q36.1 始める
222，199，887 bp
終わり
222，298，998 bp
遺伝子位置 (マウス) Chr. 染色体 1 (マウス)
バンド
1 C4|1 39.79cm
始める
78，077，904 bp
終わり
78，173，771 bp
RNA発現パターン
ブジー
人間
マウス（オルソログ）
トップ表現
小唾液腺
アキレス腱 腓腹筋 三角筋
腹部の皮膚
前脛骨筋
網膜色素上皮
精子
迷走神経の下神経節
三叉神経節
トップ表現
上顎突出
前胸部
女性の尿道
松果腺 虹彩 下唇 上唇
血管条
三叉神経節
毛包
より多くの参照発現データ
バイオGPS
より多くの参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
HMG ボックス ドメイン バインディング
DNA結合
タンパク質結合
配列特異的DNA結合
DNA結合転写因子活性
DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的
細胞成分 核 核質
生物学的プロセス
動物器官の形態形成
転写の正の調節、DNAテンプレート
多細胞生物の発生
筋肉器官の発達
転写調節、DNAテンプレート
RNAポリメラーゼIIによる転写
音の知覚
転写、DNAテンプレート
神経系の発達
RNAポリメラーゼIIによる転写の正の調節
アポトーシスプロセス
ソース:アミーゴ/ QuickGO
オルソログ 種族 人間
ねずみ
エントレズ5077 18505
アンサンブルENSG00000135903 ENSMUSG00000004872
ユニプロットP23760 P24610
RefSeq (mRNA)
NM_000438 NM_001127366 NM_013942 NM_181457 NM_181458
NM_181459 NM_181460 NM_181461 NM_001159520 NM_008781 RefSeq (タンパク質)
NP_000429 NP_001120838 NP_039230 NP_852122 NP_852123
NP_852124 NP_852125 NP_852126 NP_852122.1 NP_001152992 NP_032807 場所 (UCSC)
Chr 2: 222.2 – 222.3 Mb
チャンネル 1: 78.08 ～ 78.17 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/編集
コンテンツ
1 転写スプライシング
2 タンパク質の構造と機能
3 発生時の発現
4 疾患における生殖細胞変異
5 ヒトがんにおける突然変異
6 ノート
7 参考文献
8 参考文献
9 外部リンク
転写スプライシング
選択的スプライシングとプロセシングにより、mRNA レベルで検出された複数の PAX3アイソフォームが生成されます。 PAX3e は最長のアイソフォームであり、505 アミノ酸のタンパク質をコードする 10 個のエクソンで構成されています。マウスを含む他の哺乳動物種では、最長の mRNA はヒト PAX3c および PAX3d アイソフォームに対応し、それぞれ PAX3 遺伝子の最初の 8 または 9 エクソンから構成されます。より短い PAX3 アイソフォームには、エクソン 8 をスキップする mRNA (PAX3g および PAX3h) と、4 または 5 エクソンを含む mRNA (PAX3a および PAX3b) が含まれます。アイソフォーム発現を比較した限られた研究では、PAX3d が最高レベルで発現しています。機能的な観点から、PAX3c、PAX3d、およびPAX3hは細胞増殖などの活動を刺激しますが、PAX3eおよびPAX3gはこれらの活動を阻害し、PAX3aおよびPAX3bは活動を示さないか、これらのエンドポイントを阻害します。
PAX3 mRNA に影響を与える一般的な選択的スプライスには、エクソン 3 の 5′ 末端にある配列 CAG が含まれます。. 完全長ヒトcDNAの限られた配列決定研究により、このスプライシングイベントがPAX3dアイソフォームのバリアントであることが特定され、このスプライシングされたアイソフォームはPAX3iアイソフォームと別に名付けられました。PAX3 の Q+ および Q- アイソフォームは、通常、細胞内で共発現します。機能レベルでは、Q+ アイソフォームは Q- アイソフォームと同等またはそれ以下の DNA 結合および転写活性化を示します。
タンパク質の構造と機能
PAX3遺伝子、mRNA、およびタンパク質の構造。DNA図とmRNA図のエクソンには番号が付けられており、DNA図の水平方向の矢印はプロモーターと転写の方向を示しています。開始コドンと停止コドンは、mRNA ダイアグラムに垂直矢印で示されています。保存された領域はタンパク質図の白抜きのボックスで示され、機能ドメインはタンパク質図の上に太い水平線で示されます。代表的なサイズは、DNA、mRNA、およびタンパク質の図の細い水平線セグメントで示されています。略語: PB、ペア ボックス ドメイン。HD、ホメオドメイン。PST、プロリン、セリン、スレオニンが豊富な領域。DBD、DNA 結合ドメイン。TAD、転写活性化ドメイン。
PAX3は、エキソン 2、3、および 4 によってコードされるペアボックス(PD) と、エクソン 5 および 6 によってコードされるオクタペプチドおよび完全なホメオドメイン(HD)からなる N 末端 DNA 結合ドメインを持つ転写因子をコードします。さらに、PAX3 タンパク質には、エクソン 7 および 8 によってコードされる C 末端転写活性化ドメインが高度に保存された PD は、TCACGC/G モチーフに関連する DNA 配列に結合する 128 アミノ酸領域で構成されます。 HD モチーフは通常 60 アミノ酸からなり、TAAT コア モチーフを含む配列に結合します。これら 2 つの DNA 結合ドメインの組み合わせにより、PAX3 タンパク質は PD および HD 結合部位を含むより長い配列を認識できるようになります。 PAX3 の C 末端には、プロリン、セリン、スレオニン (PST) が豊富な領域があり、転写活性を刺激するように機能する 78 アミノ酸を測定します。 HD および N 末端領域 (PD の前半を含む) には、C 末端の転写活性化ドメインを抑制する転写抑制ドメインも
PAX3 は、ほとんどの標的遺伝子の転写活性化因子として機能しますが、標的遺伝子のより小さなサブセットを抑制する可能性もこれらの発現変化は、さまざまなゲノム位置にある特定の認識部位への PAX3 の結合によってもたらされます。一部の結合部位は、5′ プロモーター、最初のイントロン、3′ 非翻訳領域など、標的遺伝子内またはその近くに位置しています。かなりの数の PAX3 結合部位が、標的遺伝子の上流および下流により大きな距離に位置しています。PAX3 標的遺伝子の中には、筋肉の発達に関連する 1 つのグループと、神経およびメラノサイトの発達に関連する 2 番目のグループがこれらの標的遺伝子によってコードされるタンパク質は、分化、増殖、移動、接着、アポトーシスなど、これらの系統のさまざまな機能活動を調節します。
PAX3 は、PAX3 転写活性を調節する他の核タンパク質と相互作用します。別のPAX3分子またはPAX7分子によるPAX3の二量体化により、パリンドロームHD結合部位(TAATCAATTA)への結合が可能になります。 PAX3 と他の転写因子 (SOX10 など) またはクロマチン因子 (PAX3/7BP など) との相互作用により、PAX3 標的遺伝子の相乗的活性化が可能になります。 対照的に、カルミリンなどのコリプレッサーへのPAX3の結合は、PAX3標的遺伝子の活性化を阻害します。これらのコリプレッサーは、標的遺伝子のクロマチン構造を変更したり、その DNA 結合部位の PAX3 認識を阻害したり、PAX3 転写活性を直接変更したりすることによって機能する可能性が
最後に、PAX3 タンパク質の発現と機能は、翻訳後修飾によって調節できます。PAX3 は、GSK3b などのキナーゼによってセリン 201、205、および 209 でリン酸化される可能性があり、一部の設定では PAX3 タンパク質の安定性が向上します。 さらに、PAX3 はリジン 437 および 475 でユビキチン化およびアセチル化を受けることもあり、タンパク質の安定性と機能を調節します。
表 1. 代表的な PAX3 転写標的遺伝子。
タンパク質カテゴリー 名前 表現型活性
細胞接着分子
NRCAM 細胞間接着
ケモカイン受容体
CXCR4 運動性
受容体チロシンキナーゼ
FGFR4 増殖、分化、移動
MET 増殖、移動、生存
戻る 増殖、移動、分化
転写因子
MITF 分化、増殖、生存
MYF5 差別化
MYOD1 差別化
発生時の発現
開発中、Pax3 を表現する主要な系統の 1 つは骨格筋系統です。 Pax3 の発現は、体節前の沿軸中胚葉で最初に見られ、その後、最終的に体節の背側領域から形成される真皮筋節に限定されます。中心体セグメントで骨格筋を形成するために、PAX3 発現細胞は真皮筋節から切り離され、その後、Myf5 および MyoD1 発現が活性化されると Pax3 発現がオフになります。他の骨格筋を形成するために、Pax3 発現細胞は真皮筋節から切り離され、手足や横隔膜などのより離れた部位に移動します。これらの Pax3 発現真皮筋節由来細胞のサブセットは、胎児発育中の骨格筋成長の進行中の前駆細胞プールとしても機能します。後期の発達段階では、Pax3 および/または Pax7 を発現する筋原性前駆体が骨格筋内でサテライト細胞を形成し、生後の筋肉の成長と筋肉の再生に寄与します。これらの成体衛星細胞は、損傷が発生するまで静止したままであり、その後刺激を受けて分裂し、損傷した筋肉を再生します.
Pax3 は神経系の発達にも関与しています。 Pax3 の発現は、最初に神経溝の背側領域で検出され、この神経溝が深くなって神経管を形成するにつれて、Pax3 は神経管の背側部分で発現します。神経管が拡大するにつれて、Pax3の発現は脳室内帯の増殖細胞に局在し、これらの細胞がより表面的な領域に移動するにつれて、この発現はオフになります。Pax3 は、神経管の長さに沿って、発達中の脳の大部分にわたって発現し、その後、この発現は、吻側から尾側方向への後の発達段階でオフになります。
発生の初期段階では、Pax3 の発現は、神経堤が発生する領域である神経板の外側および後縁でも発生します。 Pax3 は、その後、メラノブラスト、シュワン細胞前駆体、および後根神経節など、神経堤から生じるさまざまな細胞型および構造によって発現されます。さらに、神経堤に由来する Pax3 発現細胞は、内耳、下顎骨、上顎骨などの他の構造の形成に寄与します。
疾患における生殖細胞変異
Pax3 遺伝子の生殖細胞変異は、マウスで斑点表現型を引き起こします。 分子レベルでは、この表現型は Pax3 転写機能を変更または無効にする点突然変異または欠失によって引き起こされる。ヘテロ接合状態では、斑点表現型は腹、尾、足の白い斑点が特徴です。これらの白い斑点は、神経堤細胞の欠陥に起因する色素形成メラノサイトの局所的な欠陥に起因します。ホモ接合状態では、これらの Pax3 変異は胚の致死を引き起こします。これは、顕著な神経管閉鎖障害と、メラノサイト、後根神経節、腸管神経節などの神経堤由来構造の異常に関連しています。心臓の奇形は、心臓の流出路と神経支配に通常寄与する心臓の神経堤細胞の喪失にも起因します。最後に、四肢の筋肉組織はホモ接合体では発達せず、軸方向の筋肉組織はさまざまな異常を示します。これらの筋原性効果は、真皮筋節における筋原性前駆体の細胞死の増加と、真皮筋節からの移動の減少によって引き起こされます。
PAX3 遺伝子の生殖細胞変異は、 4 つの常染色体優性遺伝性疾患 (WS1、WS2、WS3、および WS4) からなるヒト疾患で発生します。 4 つのサブタイプのうち、WS1 と WS3 は通常、PAX3 変異によって引き起こされます。4 つのサブタイプはすべて、難聴、目の異常、色素沈着障害を特徴としています。さらに、WS1 は、眼角視角症と呼ばれる顔面中央部の変化を伴うことが多く、WS3 (クライン-ワールデンブルグ症候群) は、上肢に影響を与える筋骨格異常によってしばしば区別されます。ほとんどの WS1 症例は PAX3 のヘテロ接合変異によって引き起こされますが、WS3 は PAX3 および隣接遺伝子の部分的または完全な欠失、またはヘテロ接合状態またはホモ接合状態の小さな PAX3 変異によって引き起こされます。WS1 および WS3 におけるこれらの PAX3 変異には、ミスセンス、ナンセンス、およびスプライシング変異が含まれます。小さな挿入; および小さなまたは全体的な削除。これらの変化は通常再発することはありませんが、突然変異は一般にエクソン 2 から 6 で発生し、エクソン 2 の突然変異が最も一般的です。これらのエクソンはボックスとホメオドメインのペアをコードするため、これらの変異はしばしば DNA 結合機能に影響を与えます。
ヒトがんにおける突然変異
このセクションでは、検証のための医学的参考文献がさらに必要であるか、一次情報源に過度に依存しています。セクションの内容を確認し、可能であれば適切な参考文献を追加して出典のない、または不十分な資料は、異議を唱えられ、削除される場合が “”PAX3″” –
肺胞横紋筋肉腫(ARMS) は、小児に発生する進行性の軟部組織肉腫であり、通常、再発性 t(2;13)(q35;q14) 染色体転座を特徴とします。 この 2;13 転座は、PAX3 – FOXO1 融合タンパク質をコードする PAX3-FOXO1 融合転写産物を発現する PAX3-FOXO1 融合遺伝子を生成するために、PAX3 および FOXO1 遺伝子の一部を切断して再結合する。 PAX3 と FOXO1 は転写因子をコードし、転座により、N 末端の PAX3 DNA 結合ドメインと C 末端の FOXO1 トランス活性化ドメインを含む融合転写因子が生じる。ARMS 症例のより小さなサブセットは、PAX7 の FOXO1 へのあまり一般的でない融合、または PAX3 の NCOA1 などの他の転写因子へのまれな融合に関連しています。 野生型PAX3タンパク質と比較して、PAX3-FOXO1融合タンパク質はPAX3標的遺伝子をより強力に活性化する。 ARMS 細胞では、PAX3-FOXO1 は通常、転写活性化因子として機能し、下流の標的遺伝子の発現を過度に増加させます。 さらに、PAX3-FOXO1 は、MYOD1、MYOG、および MYCN、ならびに CHD4 および BRD4 などのクロマチン構造タンパク質と結合して、これらの標的のサブセットの近くでスーパーエンハンサーの形成に寄与します。遺伝子。これらの調節不全の標的遺伝子は、増殖、細胞死、筋原性分化、および移動に影響を与えるシグナル伝達経路を変更することにより、腫瘍形成に寄与します。
PAX3 および MAML3 遺伝子を融合する t(2;4)(q35;q31.1) 染色体転座は、筋原性分化と神経分化の両方に関連する低悪性度の成人悪性腫瘍であるバイフェノタイプ副鼻腔肉腫 (BSNS) で発生します。 MAML3 は、Notch シグナル伝達に関与する転写コアクチベーターをエンコードします。PAX3-MAML3 融合は、N 末端の PAX3 DNA 結合ドメインを C 末端の MAML3 トランス活性化ドメインと並置して、PAX3 結合部位を持つ標的遺伝子の別の強力な活性化因子を作成します。注目すべきことに、PAX3 は MAML3 の関与なしに BSNS ケースのより小さなサブセットに再配置され、これらのバリアント ケースの一部には PAX3-NCOA1 または PAX3-FOXO1 融合が含まれています。 PAX3-FOXO1 および PAX3-NCOA1 融合は ARMS と BSNS の両方で形成される可能性があるが、活性化された下流の標的遺伝子のパターンに違いがあり、細胞環境がこれらの出力の調節に重要な役割を果たしていることを示唆している融合転写因子。
PAX3 関連の融合遺伝子を持つ腫瘍に加えて、野生型 PAX3 遺伝子を発現する他のいくつかの腫瘍カテゴリーが一部の腫瘍におけるPAX3発現の存在は、野生型PAX3を正常に発現する発生系統からの派生によって説明できます。例えば、ＰＡＸ３は、神経管由来系統（例えば膠芽腫）、神経堤由来系統（例えば黒色腫）および筋原性系統（例えば胎児性横紋筋肉腫）に関連する癌で発現する。 しかし、PAX3は、乳癌や骨肉腫など、PAX3を発現する発生系統と明確な関係がない他の癌種でも発現している。 これらの野生型PAX3発現がんでは、PAX3機能が増殖、アポトーシス、分化、および運動性の制御に影響を与える。 したがって、野生型PAX3は腫瘍形成および腫瘍進行において調節的役割を果たし、これは正常な発達におけるその役割に関連している可能性がある。
ノート
の 2018 年版は、デュアル パブリケーション モデルの下で外部の専門家によって更新されました。対応するアカデミックな査読記事がGeneに掲載され、次のように引用できます。Salah
Boudjadi; Bishwanath Chatterjee; 孫文月; プラサンタ ヴェム; Frederic G. Barr （2018 年 8 月 5 日)。「発生と疾患におけるPAX3の発現と機能」 . ジーン。Gene Wikiレビューシリーズ。666 : 145–157. ドイ: 10.1016/J.GENE.2018.04.087 . ISSN 0378-1119。PMC 6624083 . PMID 29730428。ウィキデータ Q65666079 .
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外部リンク
米国国立医学図書館の医学主題見出し(MeSH)のPAX3+タンパク質、+ヒト
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要: PDBe-KBのP23760 (ペアボックスタンパク質 Pax-3) 。 · “