Ribavirin
「トリバビリン」タリバビリンと混同しないで
リバビリンはトリバビリンとしても知られ、 RSV 感染症、C 型肝炎、一部のウイルス性出血熱の治療に使用される抗ウイルス薬です。 C 型肝炎の場合、シメプレビル、ソホスブビル、ペグインターフェロン アルファ-2bまたはペグインターフェロン アルファ-2aなどの他の薬剤と組み合わせて使用されます。ウイルス性出血熱のうち、ラッサ熱、クリミア・コンゴ出血熱、ハンタウイルス感染症には使用されるが、エボラ出血熱には使用すべきではないまたはマールブルグ感染症。リバビリンは経口または吸入で摂取されます。
リバビリン
臨床データ
発音
/ ˌ r aɪ b ə ˈ v aɪ r ɪ n / RY -bə- VY -rin
商号
コペガス、レベトール、ビラゾール、他
他の名前
1-(β- D-リボフラノシル)-1″H”-1，2，4-トリアゾール-3-カルボキサミド、トリバビリン ( BAN UK )
AHFS / Drugs.com
モノグラフ
メドラインプラス a605018 ライセンスデータ
EU EMA : INNによる
US DailyMed : リバビリン
妊娠カテゴリー
AU : X (高リスク)
投与経路
経口、吸入用溶液
ATCコード
J05AP01 ( WHO )
法的地位
法的地位
AU : S4 (処方箋のみ)
CA : ℞のみ
英国: POM (処方箋のみ)
米国： ℞のみ
EU : Rx のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
64%
タンパク質の結合 % 代謝
肝臓および細胞内
除去半減期
298時間（複数回投与）。43.6 時間 (単回投与)
排泄
尿 (61%)、糞便 (12%)
識別子 IUPAC名 1-[(2″R”，3″R”，4″S”，5″R”)-3，4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1″H”-1、 2，4-トリアゾール-3-カルボキサミド
CAS番号
36791-04-5 Y
パブリケム CID37542 IUPHAR/BPS 6842
ドラッグバンク DB00811 Y ケムスパイダー 34439 Y ユニイ 49717AWG6K ケッグD00423 Y ChEMBL ChEMBL1643 Y NIAID ChemDB 000053
PDBリガンド
RBV ( PDBe、RCSB PDB )
CompTox ダッシュボード ( EPA ) DTXSID8023557 ECHA 情報カード
100.164.587
化学的および物理的データ
方式
C8H12N4O5 _ _ _ _
モル質量
244.207 g・mol −1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブな画像
融点
166 ～ 168 °C (331 ～ 334 °F)
笑顔
OC(O1)(O)(O)1N2N=C(C(N)=O)N=C2
インチチ
InChI=1S/C8H12N4O5/c9-6(16)7-10-2-12(11-7)8-5(15)4(14)3(1-13)17-8/h2-5，8、 13-15H，1H2，(H2，9，16)/t3-，4-，5-，8-/m1/s1 Y
キー:IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Y
（確認）
一般的な副作用には、疲労感、頭痛、吐き気、発熱、筋肉痛、イライラした気分などが含まれます。重篤な副作用には、赤血球の破壊、肝臓の問題、アレルギー反応などが妊娠中に使用すると胎児に悪影響を及ぼします。使用中および使用後は、男性と女性の両方に少なくとも 7 か月間、効果的な避妊を行うことが推奨されます。リバビリンの作用機序は完全には明らかではありません。
リバビリンは 1971 年に特許を取得し、1986 年に医療用途が承認されました。 リバビリンは、世界保健機関の必須医薬品リストに記載されています。ジェネリック医薬品として入手可能です。
コンテンツ
1 医療用途
2 有害な影響
3 作用機序
3.1 RNAウイルス 3.2 DNAウイルス
4 がんにおける eIF4E ターゲティング
5 歴史と文化
5.1 名前
6 デリバティブ
6.1 タリバビリン
7 参考文献
8 外部リンク
医療用途
リバビリンは主にC 型肝炎およびウイルス性出血熱（ほとんどの国で希少適応症）の治療に使用されます。この前者の適応症では、経口（カプセルまたは錠剤）形態のリバビリンがペグ化 インターフェロン アルファと組み合わせて使用されます 。B 型肝炎、HIVに同時感染している人や、小児人口。 スタチンは、C型肝炎の治療におけるこの組み合わせの有効性を改善する可能性がリバビリンは、ラッサ熱、クリミア・コンゴ出血熱、ベネズエラ出血熱を含む、さまざまなウイルス性出血熱に対する唯一知られている治療法です。 、ハンタウイルス感染症などがありますが、これらの感染症に関するデータは不足しており、この薬は初期段階でのみ効果がある可能性が アメリカ陸軍感染症医学研究所(USAMRIID) は、「リバビリンはフィロウイルス(エボラウイルスおよびマールブルグウイルス) に対してin vitroおよびin vivo活性が低い」と指摘しています。）およびフラビウイルス（デング熱、黄熱病、オムスク出血熱、およびキャサヌール森林病）」エアロゾル形態は、子供のRS ウイルス関連疾患の治療に過去に使用されてきましたが、これを裏付ける証拠は次のとおりです。むしろ弱いです。
狂犬病の治療に（ケタミン、ミダゾラム、アマンタジンと組み合わせて）使用されています。
実験データは、リバビリンが犬ジステンパーおよびポックスウイルスに対して有用な活性を有する可能性があることを示しています。 リバビリンは単純ヘルペスウイルスの治療法としても使用されています。ある小規模な研究では、プラセボ治療と比較して、リバビリン治療がヘルペスの発生の重症度を軽減し、回復を促進することがわかりました。別の研究では、リバビリンがアシクロビルの抗ウイルス効果を増強することがわかりました。
真核生物の翻訳開始因子 eIF4E が上昇しているがん、特に急性骨髄性白血病(AML) および頭頸部がんの治療としての使用の可能性にある程度の関心が寄せられています。 リバビリンは、単独療法および併用研究において AML 患者の eIF4E を標的とし、これは完全寛解を含む客観的な臨床反応に相当しました。 AML患者におけるリバビリン耐性が生じ、eIF4E標的の喪失と再発につながった。耐性は、AML 細胞におけるリバビリンのグルクロン酸抱合によるリバビリンの不活性化、または AML 細胞における薬物侵入/保持の障害によって引き起こされました。癌細胞によって示される別の形態のリバビリン耐性が存在する可能性がある。HPV関連の中咽頭癌では、一部の患者においてリバビリンによりリン酸化型eIF4Eのレベルが低下した。ここでの最良の反応は安定した疾患でしたが、別の頭頸部研究ではより有望な結果が得られました。
有害な影響
より包括的なリストについては、「リバビリンの有害作用のリスト」を参照して
この薬には FDA の「ブラックボックス」警告が 2 つ1 つは、性別を問わず妊娠前または妊娠中に使用すると、赤ちゃんに先天異常を引き起こす可能性があるという懸念を提起するもので、もう 1 つは赤血球の破壊のリスクに関するものです。
貧血のリスクが高まるため、リバビリンはジドブジンと併用すべきではありません。ジダノシンとの併用も同様に、ミトコンドリア毒性のリスクが高まるため避けるべきです。
作用機序
これは、ウイルスの RNA 合成とウイルスの mRNA キャッピングを停止するために使用されるグアノシン(リボ核酸)類似体であり、したがってヌクレオシド類似体です。リバビリンはプロドラッグであり、代謝されるとプリン RNA ヌクレオチドに似ます。この形態では、ウイルスの複製に必要な RNA 代謝が妨げられます。その作用機序については、5 つ以上の直接的および間接的な機構が提案されています。酵素イノシン三リン酸ピロホスファターゼ（ITPase）は、インビトロでリバビリン三リン酸をリバビリン一リン酸に脱リン酸化し、ITPase はヒトの 30% に存在する酵素活性を低下させ、C 型肝炎ウイルスの突然変異誘発を増強します。
RNAウイルス
リバビリンのアミド基は、その回転に応じて天然のヌクレオシド薬をアデノシンまたはグアノシンに似せることができます。このため、リバビリンがアデニンまたはグアニンの塩基類似体として RNA に組み込まれると、ウラシルまたはシトシンのいずれかと同様によく対合し、RNA ウイルスの RNA 依存性複製に突然変異を引き起こします。このような超突然変異は、RNA ウイルスにとって致命的となる可能性が
DNAウイルス
これらのメカニズムはいずれも、多くの DNA ウイルスに対するリバビリンの効果を説明するものではなく、特にリバビリンの 2′ デオキシリボース類似体が完全に不活性であることを考えると、この薬物は RNA ヌクレオシド模倣物としてのみ機能し、DNA ヌクレオシド模倣物としては決して機能しないことを示唆するため、むしろ謎である。 。リバビリン 5′-一リン酸は細胞のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害し、それによって細胞内 GTP プールを枯渇させます。
がんにおける eIF4E ターゲティング
は、検証のためにより信頼できる医学的参考文献を必要としています。または、一次情報源、特にがんにおける eIF4E 標的に過度に依存しています。記事の内容を確認し、可能であれば適切な参考文献を追加して出典のない、または出典が不十分な素材は異議を申し立てられ、削除される場合が 「リバビリン」 –
真核生物の翻訳開始因子eIF4E はRNA 代謝において複数の役割を果たしており、翻訳が最もよく説明されています。生物物理学および NMR 研究により、リバビリンが eIF4E に直接結合し、その作用に別のメカニズムが提供されることが初めて明らかになりました。 3 H リバビリンは細胞内の eIF4E とも相互作用します。 イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ (IMPDH) はおそらくリバビリン一リン酸代謝物 (RMP) にのみ結合しますが、eIF4E はリバビリンおよびより高い親和性でリバビリンのリン酸化型に結合できます。 多くの細胞株において、代謝産物の定常状態レベルの研究では、リバビリン三リン酸 (RTP) が IMPDH リガンドである RMP 代謝産物よりも豊富であることが示されています。 NMRで観察されるように、RTPはキャップ結合部位でeIF4Eに結合します。リバビリンは、RNA 輸送、翻訳、発癌活性系を含む細胞における eIF4E 活性を阻害します。 リバビリンで治療された AML 患者では、リバビリンが核分裂を阻害した。 eIF4E の核輸入物質であるインポーチン 8 との相互作用を妨害することによって eIF4E を輸入し、それによってその核活動を損なう。 AML患者における臨床再発は、リバビリン結合の喪失に相当し、eIF4Eの核再突入とその核活性の再出現をもたらした。
歴史と文化
リバビリンは、1972 年に国立癌研究所のウイルス癌プログラムに基づいて初めて製造されました。これは、ロバーツ・A・スミス、ジョセフ・T・ウィトコフスキー、ローランド・K・ロビンスを含む国際化学核社の研究者によって行われた。リバビリンは、癌化学療法において過度の毒性を示すことなく、培養物および動物のさまざまな RNA および DNA ウイルスに対して活性であることが報告されました。 1970年代後半までに、ウイルス・癌プログラムは失敗であると広く考えられ、薬剤開発は放棄された。
1984年に米国政府がエイズの原因はレトロウイルスであると発表した後、ウイルス・がんプログラムで検討された薬剤とレトロウイルスへの焦点が再検討されました。FDA は 1986 年にリバビリンを抗ウイルス薬として初めて承認しましたが、HIV や AIDS の治療には適応されていませんでした。その結果、多くのエイズ患者がバイヤーズクラブを通じて闇市場のリバビリンを入手しようとした。この薬は1993年に米国でハンタウイルスに対する治験用途として承認されたが、非ランダム化非対照試験の結果は期待できるものではなく、レシピエントの71％が貧血になり、47％が死亡した。
2002 年にSARS が発生したとき、初期の憶測は抗 SARS 薬の可能性としてリバビリンに焦点を当てました。中国香港で採用された初期のプロトコルでは、高用量の適応外ステロイドとリバビリンでSARSを治療する「Hit Hard Hit Early」アプローチが採用された。残念なことに、この無計画なアプローチはよく言っても効果がなく、最悪の場合致命的であり、多くの死亡者がリバビリンの毒性によって引き起こされるSARSに起因することが後に判明した。
名前
リバビリンはINNおよびUSANであり、トリバビリンはBANです。ジェネリック医薬品のブランド名には、Copegus、Ribasphere、Rebetol などが
デリバティブ
リバビリンは、不完全なプリン 6 員環を持つリボシル プリン類似体と考えるのがおそらく最も適切です。この構造的類似性は歴史的に、第 2 環を部分的に「埋める」試みとして、トリアゾールの 2′ 窒素を炭素 (イミダゾールの 5′ 炭素となる)で置換することを促しましたが、大きな効果はありませんでした。このような5’イミダゾールリボシド誘導体は、5’水素またはハロゲン化物により抗ウイルス活性を示すが、置換基が大きくなるほど活性は小さくなり、いずれもリバビリンよりも活性が低いことが判明した。このイミダゾールリボシド構造をもつ 2 つの天然産物がすでに知られていることに注意して5 ‘ 炭素を OH に置換すると、抗ウイルス特性を持つが許容できない毒性を持つ抗生物質であるピラゾフリンが生成され、アミノ基で置換すると、天然の合成プリンが生成されます。前駆体 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-β-D-リボフラノシド ( AICAR ) は、中程度の抗ウイルス特性しか持ちません。
タリバビリン
詳細は「タリバビリン」を参照
現在までに最も成功したリバビリン誘導体は、親 3-カルボキサミドの 3-カルボキサミジン誘導体で、1973 年に JT Witkowski らによって初めて報告され 、現在はタリバビリン (旧名「ビラミジン」および「リバミジン」) と呼ばれています。この薬剤はリバビリンと同様の抗ウイルス活性スペクトルを示しますが、現在ではリバビリンのプロドラッグであることが知られているため、これは驚くべきことではありません。しかし、タリバビリンは、リバビリンよりも赤血球捕捉が少なく、肝臓を標的にするのに優れているという有用な特性を持っています。最初の特性は、赤血球への薬物の侵入を阻害するタリバビリンの塩基性アミジン基によるものであり、二番目の特性はおそらく肝組織内でアミジンをアミドに変換する酵素の濃度の増加によるものである。タリバビリンは2012 年に第 III 相ヒト臨床試験を完了しました。
参考文献
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外部リンク
「リバビリン」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 · ポータル:
ウイルス”