Ribonucleotide_reductase
リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ( rNDP ) としても知られるリボヌクレオチド レダクターゼ( RNR ) は、リボヌクレオチドからのデオキシリボヌクレオチドの形成を触媒する酵素です。ヌクレオシド二リン酸のリボース環の 2′-ヒドロキシル基を除去することにより、この形成を触媒します。この還元によりデオキシリボヌクレオチドが生成されます。デオキシリボヌクレオチドはDNAの合成に使用されます。RNR によって触媒される反応は、すべての生物において厳密に保存されています。さらに、RNR は、細胞分裂およびDNA 修復中に DNA と細胞質量の比率が一定に維持されるように、DNA 合成の総速度を制御する上で重要な役割を果たします。 RNR 酵素の少し変わった特徴は、フリーラジカルの作用機構を介して進行する反応を触媒することです。 RNR の基質はADP、GDP、CDP、およびUDPです。dTDP (デオキシチミジン二リン酸)は、dTMP (デオキシチミジン一リン酸) から別の酵素 (チミジル酸キナーゼ) によって合成されます。
リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ
リボヌクレオシド二リン酸還元酵素ヘテロ八量体、大腸菌
識別子
EC番号
1.17.4.1
CAS番号
9047-64-7sy
データベース
インターンツ
内部ビュー
ブレンダ
ブレンダエントリー
エクスパシー
ナイスザイムビュー
ケッグ
KEGGエントリー
メタサイク
代謝経路
プリアモス
プロフィール
PDB構造
RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー
AmiGO / QuickGO索 PMC
記事
パブメッド
記事 NCBI タンパク質
コンテンツ
1 構造
2 関数
3 触媒還元機構
4 規制
5 RNR1 および RNR2 阻害剤
6 参考文献
7 外部リンク
構造
リボヌクレオチドレダクターゼは 3 つのクラスに分類されます。クラス I RNR 酵素は、大きなアルファ サブユニットと小さなベータ サブユニットから構成され、これらが会合して活性なヘテロ 二量体四量体を形成します。この酵素は、NDP を 2′-dNDP に還元することにより、 DNA 合成の前駆体であり、細胞増殖に不可欠なデオキシリボヌクレオチド (dNTP) の新規合成を触媒します。クラス II RNR は、アデノシルコバラミンの C-Co 結合のホモリシス切断によって 5′-デオキシアデノシル ラジカルを生成します。さらに、クラス III RNR には安定したグリシルラジカルが含まれています。
人間はクラス I RNR を保有しています。アルファ サブユニットは RRM1 遺伝子によってコードされますが、ベータ サブユニットには 2 つのアイソフォームがあり、RRM2 および RRM2B 遺伝子によってコードされます。
リボヌクレオチドレダクターゼM1ポリペプチド
識別子
シンボル RRM1 NCBI遺伝子6240 HGNC 10451
オミム 180410 参照シーケンス NM_001033 ユニプロット P23921 その他のデータ
EC番号
1.17.4.1
軌跡
Ch. 11 p15.5–15.4
検索する
構造物
スイスモデル
ドメイン
インタープロ
リボヌクレオチドレダクターゼM2ポリペプチド
識別子
シンボル RRM2 NCBI遺伝子6241 HGNC 10452
オミム 180390 参照シーケンス NM_001034 ユニプロット P31350 その他のデータ
EC番号
1.17.4.1
軌跡
Ch. 2 p25-p24
検索する
構造物
スイスモデル
ドメイン
インタープロ
リボヌクレオチド還元酵素 M2 B (TP53 誘導性)
識別子
シンボル RRM2B NCBI遺伝子50484 HGNC 17296
オミム 604712 参照シーケンス NM_015713 ユニプロット Q9NTD8 その他のデータ
EC番号
EC:1.17.4.1
軌跡
Ch. 8 q23.1
検索する
構造物
スイスモデル
ドメイン
インタープロ
各クラス I アルファモノマーは3 つのドメインで構成されます:
220個のN末端残基を含む1つの主にヘリックスドメイン、
480残基からなる2番目の大きな10本鎖α/β構造、
そして3番目の小さな5本鎖α/β構造は70残基からなる。
Pfamでは、2 番目のドメインは 2 つの別個のドメインとして解釈されます。
より短い全アルファ N 末端ドメイン、
そしてより長いバレルのC末端ドメイン。
リボヌクレオチド還元酵素N 末端
ネズミチフス菌
由来のリボヌクレオチド還元酵素タンパク質 R1E の結晶構造。タンパク質は虹色 ( N 末端= 青、C 末端= 赤) であり、dATP は棒として、複合マグネシウムイオンは灰色の球として描かれています。
識別子
シンボル RR_N ファム PF08343 インタープロIPR013554 SCOP2
1peq / SCOPe / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム
構造物/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要 PDB 1pem、 1peo、 1peq、 1peu、2bq1
リボヌクレオチド還元酵素オールアルファドメイン
リボヌクレオチド還元酵素タンパク質 R1 (クラス I α サブユニット) の構造。
識別子
シンボル Ribonuc_red_lgN ファム PF00317 インタープロ IPR013509 プロサイトPDOC00084 SCOP2
1rlr / SCOPE / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム
構造物/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要 PDB 1ペム、 1ペオ、、 1ペウ、 1r1r、 2r1r、 3r1r、 4r1r、 5r1r、 6r1r、7r1r
リボヌクレオチドレダクターゼバレルドメイン
ネズミチフス菌
由来のリボヌクレオチド還元酵素タンパク質 R1E の構造。
識別子
シンボル Ribonuc_red_lgC ファム PF02867 ファム・クラン CL0339 インタープロ IPR000788 プロサイトPDOC00084 SCOP2
1rlr / SCOPE / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム
構造物/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要 PDB 1ペム、 1ペオ、、 1ペウ、 1r1r、 2r1r、 3r1r、 4r1r、 5r1r、 6r1r、7r1r
リボヌクレオチド還元酵素小鎖
大腸菌リボヌクレオチド還元酵素タンパク質 R2
の構造。
識別子
シンボル Ribonuc_red_sm ファム PF00268 インタープロ IPR000358 プロサイトPDOC00317 SCOP2
1リブ/スコープ/スープファム
利用可能なタンパク質構造:
ファム
構造物/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要 PDB 1AV8、1BIQ、 1H0N、 1H0O、 1JK0、1JPR、 1JQC、 1KGN、1KGO、 1KGP、 1MRR、 1MXR、 1OQU、 1PFR、 1PIM 、 1PIU、1PIY _ 、 1piz、 1pj0、1pj1、1pm2、1r2f、 1r65、1rib、1rnr、 1rsr、 1rsv、 1smq、 1sms、 1syy、 1uzr 、1w68、1w69、 1xik __ _ _、 1xsm、 1yfd、 2alx、 2av8、2bq1、2r2f _ ___
クラス I ベータ サブユニットには通常、ジメタル中心と安定したチロシル ラジカルが含まれています。ヒトでは、ベータサブユニットは二鉄補因子に依存しています。大腸菌では、チロシルラジカルは 122 位 (Y122) に位置し、クラス I RNR2 サブユニットに安定なラジカルを提供します。ネッタイシマカでは、このチロシルラジカルは 184 位 (Y184) に位置します。チロシルラジカルは、疎水性環境のタンパク質内部に深く埋め込まれており、チロシルラジカルの安定化に使用される鉄中心の近くに位置しています。2 つのμ-オキソ結合鉄の構造は、鉄結合部位として機能するリガンドによって支配されています: 4 つのカルボキシレート [アスパラギン酸(D146)、グルタミン酸(E177、E240、および E274)] と 2 つのヒスチジン(H180 および H277)。 RNR2 の C 末端とRNR1 のC 末端の間で会合が起こります。酵素活性は、RNR1 サブユニットと RNR2 サブユニットの結合に依存します。活性部位は、RNR1 の活性ジチオール基、RNR2 サブユニットの二鉄中心およびチロシル ラジカルから構成されます。
アスパラギン酸 (D273)、トリプトファン(W48)、チロシン (Y356)などの RNR2 の他の残基は、活性部位のチロシル ラジカルをさらに安定化し、電子の移動を可能にします。これらの残基は、RNR2 のチロシン (Y122) から RNR1 のシステイン(C439)へのラジカル電子の移動を助けます。電子移動はRNR2チロシン(Y122)で始まり、RNR2内でRNR1チロシン(Y731)から2.5ナノメートル離れたトリプトファン(W48)まで続きます。RNR2 から RNR1 への電子移動はチロシン (Y356 から Y731) を介して起こり、活性部位のチロシン (Y730) を介してシステイン (C439) まで続きます。 RNR 一次構造の部位特異的変異は、上で引用したすべての残基がフリーラジカルの活性部位への長距離移動に関与していることを示しています。
ネッタイシマカでは、RNR1 はアスパラギン酸 (D64) やバリン (V292 または V284) など、アロステリック制御に必要な重要なアミノ酸残基のほとんどを保持しています。疎水性活性部位に位置するプロリン(P210 および P610)、ロイシン(L453 および L473)、およびメチオニン(M603) 残基。システイン (C225、C436、および C451) 残基は、活性部位での水素原子の除去とラジカル電子の移動に関与します。リボヌクレオチド基質に結合するシステイン (C225 および C436)、アスパラギン(N434)、およびグルタミン酸 (E441) 残基。ラジカル移動を決定するチロシン (Y723 および Y743) 残基。活性部位のジチオール基の再生に使用されるシステイン (C838 および C841) 残基。
関数
リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドへの変換を触媒するメカニズム。(Nelson & Cox、2000 年から改作)。(1) RNR2 サブユニット上の電子移動により、活性部位の RNR1 システイン残基がフリーラジカルで活性化されます。(2)フリーラジカルは C-3 上で安定なラジカルを形成し、システイン ラジカルは水素原子を除去します。(3)ジチオール基から水素を移動させることによって C-2 上にカチオンが形成され、ラジカルによって安定化されるため、C-2 から H2O が失われます。( 4)水素がジチオール基から移動してカチオン C-2 が還元されます。(5)工程2で除去した水素によりC-3ラジカルが還元され、チロシルラジカルが生成される。(6)レドキシンは 2 個の水素をジスルフィド基に移動させ、元の配置に戻します。
酵素リボヌクレオチド レダクターゼ (RNR) は、dNDP の新規合成を触媒します。リボヌクレオシド 5′-二リン酸 (NDP) の触媒作用には、リボース 5-リン酸の 2′ 炭素での還元が含まれ、2′-デオキシ誘導体還元 2′-デオキシリボヌクレオシド 5′-二リン酸 (dNDP) が形成されます。この還元はフリーラジカルの生成によって始まります。1 回の還元の後、RNR はタンパク質チオレドキシンのジチオール基から供与される電子を必要とします。チオレドキシンの再生は、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸 ( NADPH ) がチオレドキシンのジスルフィド基を還元するために使用される 2 つの水素原子を提供するときに発生します。
3 つのクラスの RNR は NDP の還元機構が似ていますが、フリーラジカルを生成するドメイン、金属タンパク質構造内の特定の金属、および電子供与体が異なります。すべてのクラスではフリーラジカル化学を使用します。クラス I レダクターゼは、鉄中心を使用して第一鉄から第二鉄に変換し、チロシル フリーラジカルを生成します。NDP 基質の還元は好気性条件下で起こります。クラス I レダクターゼは、制御の違いにより IA と IB に分類されます。クラス IA レダクターゼは、真核生物、真正細菌、バクテリオファージ、およびウイルスに分布しています。クラス IB レダクターゼは真正細菌に存在します。クラス IB レダクターゼは、二核マンガン中心の安定化によって生成されるラジカルを使用することもできます。クラス II レダクターゼは、コバラミン(補酵素 B12)からフリーラジカル5′-デオキシアデノシル ラジカルを生成し、クラス I およびクラス III レダクターゼよりも単純な構造を持っています。NDP またはリボヌクレオチド 5′-三リン酸 (NTP) の還元は、好気条件下または嫌気条件下で発生します。クラス II レダクターゼは、古細菌、真正細菌、およびバクテリオファージに分布しています。クラス III レダクターゼは、S-アデノシル メチオニンと鉄硫黄中心の助けを借りて生成されるグリシン ラジカルを使用します。NTP の減少は嫌気性条件に限定されます。クラス III レダクターゼは、古細菌、真正細菌、およびバクテリオファージに分布しています。 生物は 1 種類の酵素を持つことに限定されません。たとえば、大腸菌にはクラス I とクラス III の両方の RNR が
触媒還元機構
RNRの反応機構。
リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドへの還元に関して現在受け入れられている機構は、以下のスキームに示されています。最初のステップには、ラジカル Cys439 による基質 1 の 3′-H の抽出が含まれます。続いて、この反応では、Cys225 と Glu441 によって触媒されて、リボヌクレオチドの炭素 C-2′ から 1 つの水分子が除去されます。3 番目のステップでは、Cys462 から Cys225 へのプロトン移動の後、Cys225 から 2′-ケチル ラジカル 3 の炭素 C-2′ への水素原子の移動が行われます。このステップの最後に、ラジカルアニオン性ジスルフィド架橋と閉殻ケトン中間体 4 が得られます。この中間体は、いくつかの 2′ 置換基質類似体の変換中、および酵素変異体と相互作用する天然基質と同定されています。次のステップは、基質の還元を伴うアニオン性ジスルフィド架橋の酸化であり、5 が生成されます。スピン密度は硫黄原子から基質の C-3′ 原子にシフトし、同時に Glu441 から炭素 C へのプロトン移動が起こります。 -3’。最後のステップは最初のステップの逆であり、Cys439 から C-3′ への水素移動が含まれ、最初のラジカルが再生され、最終生成物 6 が得られます。
R1 タンパク質の完全なモデルを使用したこれらのメカニズムのいくつかのステップの理論モデルは、Cerqueiraらによって行われた研究で見つけることができます。。
規制
クラス I RNR の規制。クラス I RNR は ATP に結合することによって活性化され、RNR1 サブユニットにある活性部位に dATP を結合することによって不活化されます。酵素が活性化されると、対応するエフェクターがアロステリック基質特異性部位に結合すると、基質が還元されます。A = dATP または ATP がアロステリック部位に結合すると、酵素は UDP および CDP を触媒部位に受け入れます。B = dGTP が結合すると、ADP が触媒部位に入ります。C = dTTP が結合すると、GDP が触媒サイトに入ります。基質 (リボヌクレオチド UDP、CDP、ADP、および GDP) は、フリーラジカルの生成を伴うメカニズムによって dNTP に変換されます。
クラス I RNR は RNR1 サブユニットと RNR2 サブユニットで構成され、これらは会合してヘテロ二量体四量体を形成することができます。 RNR1 には両方のアロステリック部位が含まれており、基質の特異性と活性の調節を仲介します。アロステリック構成に応じて、4 つのリボヌクレオチドのうち 1 つが活性部位に結合します。
RNR の調節は、dNTP のバランスの取れた量を維持するように設計されています。エフェクター分子の結合により、RNR 活性が増加または減少します。ATP がアロステリック活性部位に結合すると、RNR が活性化されます。対照的に、dATP がこの部位に結合すると、RNR が非活性化されます。アロステリック機構は活性の制御に加えて、基質特異性も制御し、酵素が DNA 合成のために同量の各 dNTP を確実に生成するようにします。すべてのクラスにおいて、ATP または dATP がアロステリック部位に結合すると、シチジン 5′-二リン酸 (CDP) およびウリジン 5′-二リン酸 (UDP) の減少が誘導されます。2′-デオキシグアノシン 5′-三リン酸 (dGTP) はアデノシン 5′-二リン酸 (ADP) の還元を誘導します。2′-デオキシチミジン 5′-三リン酸 (dTTP) はグアノシン 5′-二リン酸 (GDP) の減少を誘導します (図 1)。
クラス IB レダクターゼは、アロステリック活性部位に必要な約 50 個の N 末端アミノ酸を欠いているため、dATP によって阻害されません。さらに、損傷のない DNA の合成はバランスのとれたデオキシリボヌクレオチドのプールに依存するため、リボヌクレオチド レダクターゼの活性が転写および転写後の制御下にあることが重要です。クラス IA レダクターゼを持つ真核細胞には、dNTP が蓄積するときにその合成をオフにするネガティブ コントロールの機構がこのメカニズムは、バランスの取れた dNTP プールの変化が DNA 損傷や細胞死を引き起こすため、dNTP の過剰産生によって生じる可能性のある毒性や変異原性の影響から細胞を保護します。 dNTP の過剰生産や供給のバランスが崩れると、ヌクレオチドが DNA に誤って取り込まれる可能性がありますが、dNTP が供給されると DNA 修復が可能になります。p53R2 は、このような修復を誘導できるリボヌクレオチド還元酵素の小サブユニットです。この p53 誘導 R2 ホモログ内の変化はミトコンドリア DNA の枯渇を引き起こす可能性があり、その結果、p53R2 は dNTP 供給の主要な要素として機能します。
RNR はアロステリック制御のモルフィンモデルを使用する場合が
RNR1 および RNR2 阻害剤
一般に、クラス I RNR 阻害剤は 3 つの主要なグループに分類できます。酵素の合成をブロックする翻訳阻害剤です。2 つの RNR サブユニット (R1 および R2) の会合を妨げる二量体化阻害剤。サブユニットR1および/またはサブユニットR2を不活性化する触媒阻害剤。
クラス I RNR は、RNR2 のC 末端に類似したペプチドによって阻害されます。これらのペプチドは、RNR1 への結合に関して RNR2 と競合する可能性があり、その結果、RNR1 は RNR2 と酵素的に活性な複合体を形成しません。 RNR2 タンパク質の C 末端は種によって異なりますが、RNR2 は種を超えて RNR1 と相互作用できます。マウス RNR2 C 末端が大腸菌RNR2 C 末端 (7 または 33) アミノ酸残基で置換された場合でも、キメラ RNR2 サブユニットは依然としてマウス RNR1 サブユニットに結合します。しかし、おそらく RNR2 から RNR1 サブユニットへのフリーラジカル電子の移動に関与する残基が除去されるため、それらは酵素活性を欠いています。
小さなペプチドは、正常な RNR2 C 末端と顕著な類似性を共有する場合、RNR2 サブユニットと RNR1 の結合を特異的に阻害できます。 RNR2 の RNR1 への結合の阻害は、単純ヘルペス ウイルス (HSV) RNR で試験され、成功しました。RNR2 サブユニットの C 末端から切断された 7 アミノ酸オリゴマー (GAVVNDL) を競合アッセイに使用すると、正常な RNR2 が RNR1 と酵素的に活性な複合体を形成することが妨げられました。 RNR2 C末端に類似した他の低分子ペプチド阻害剤も、HSV RNR酵素活性、ひいてはHSV複製の阻害に成功して使用されている。実質 角膜炎および角膜血管新生( HSV 眼疾患)のマウスモデルでは、RNR2 の C 末端類似体である BILD 1263 が RNR を阻害し、これらの疾患の予防に有効であることが報告されています。場合によっては、小さな C 末端類似体による治療では病気の蔓延を止めることはできないかもしれませんが、それでも治癒には役立ちます。アシクロビル耐性 HSV (PAAr5)では、低分子ペプチド阻害剤 BILD 1633 が皮膚 PAAr5 感染に対して BILD 1263 より 5 ～ 10 倍強力であることが報告されています。マウスの局所病変を治癒するには、併用療法アプローチ（BILD 1633 とアシクロビル）がより効果的です。これらのデータは、RNR1への結合に関してRNR2と競合する低分子ペプチド阻害剤がHSVの蔓延の防止に有用であることを示唆している。
ガリウムは活性部位のFe 3+を置換することにより RNR2 を阻害します。ガリウムマルトレートは、この阻害活性を利用して癌、感染症、その他の疾患を治療する、経口的に生物学的に利用可能な形態のガリウムです。
薬物ヒドロキシ尿素とモテキサフィン ガドリニウムは、この酵素の作用を妨げます。
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外部リンク
米国国立医学図書館の医療主題見出し(MeSH)のリボヌクレオチド + レダクターゼ
リボヌクレオチド還元酵素データベース (RNRdb) · ポータル:
生物学”