Ribose-5-phosphate_isomerase
RPIA 遺伝子によってコードされるリボース-5-リン酸イソメラーゼ( Rpi ) は、リボース-5-リン酸(R5P) とリブロース-5-リン酸(Ru5P)の間の変換を触媒する酵素( EC 5.3.1.6 )です。これは、化学異性体(この場合はペントースの構造異性体)の相互変換を触媒する、より大きなクラスのイソメラーゼのメンバーです。これは、ペントースリン酸経路とカルビン回路の両方における生化学代謝において重要な役割を果たします。この酵素クラスの系統名は次のとおりです。D-リボース-5-リン酸アルドース-ケトース-イソメラーゼ。
リボース-5-リン酸イソメラーゼ
D-リボース-5-リン酸イソメラーゼ ホモテトラマー、ピロコッカス ホリコシイ
識別子
EC番号
5.3.1.6
CAS番号
9023-83-0
データベース
インターンツ
内部ビュー
ブレンダ
ブレンダエントリー
エクスパシー
ナイスザイムビュー
ケッグ
KEGGエントリー
メタサイク
代謝経路
プリアモス
プロフィール
PDB構造
RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー
AmiGO / QuickGO索 PMC
記事
パブメッド
記事 NCBI タンパク質
コンテンツ
1 構造
1.1 遺伝子 1.2 タンパク質
2 機構
3 関数
3.1 ペントースリン酸経路 3.2 カルビンサイクル
4 臨床的な意義
4.1 RpiA と肝発がん 4.2 RpiAとマラリア原虫
5 インタラクション
6 構造研究
7 参考文献
構造
遺伝子
ヒトの RpiA は、短腕 (p アーム) の2 番目の染色体の 11.2 位にコードされています。そのコード化配列の長さはほぼ 60，000 塩基対です。唯一知られている天然に存在する遺伝子変異は、以下で説明するリボース-5-リン酸イソメラーゼ欠損症を引き起こします。この酵素は進化の歴史のほとんどにわたって存在していたと考えられています。RpiAをコードすることを目的としたさまざまな種の遺伝子に対して行われたノックアウト実験では、同様の保存された残基と構造モチーフが示されており、この遺伝子の起源が古代であることを示しています。
タンパク質
Zhangらによる酵素リボース-5-リン酸イソメラーゼの構造図。
Rpi は、RpiA および RpiB と呼ばれる 2 つの異なるタンパク質として存在します。RpiA と RpiB は同じ反応を触媒しますが、配列や全体的な構造相同性は示しません。Jung et al. によると、SDS-PAGEを使用した RpiA の評価では、この酵素が25 kDa サブユニットのホモ二量体であることが示されています。RpiA 二量体の分子量は、ゲル濾過により49 kDa であることが判明しました。最近、RpiA の結晶構造が決定されました。( http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/97516673/PDFSTARを参照してください)
ペントースリン酸経路およびカルビン回路における役割により、RpiA は細菌、植物、動物などのほとんどの生物で高度に保存されています。RpiA は、植物で行われるカルビン回路と、植物と動物で行われるペントースリン酸経路に関与しているため、植物と動物の代謝において重要な役割を果たしています。
この酵素のすべてのオルソログは、活性部位を含む裂け目を持つ非対称四量体 四次構造を維持しています。各サブユニットは 5 本のβシートから構成されます。これらのβシートは、両側がαヘリックスで囲まれています。この αβα モチーフは他のタンパク質では珍しいことではなく、他の酵素との相同性の可能性を示唆しています。酵素の別々の分子は、モノマーの外表面上の高極性接触によって一緒に保持されます。活性部位は、酵素間隙で複数のβシート C 末端が集まる場所に位置すると推定されています。この裂け目は、ペントースのリン酸（または適切なリン酸阻害剤）を認識すると閉じることができます。活性部位には、大腸菌残基 Asp81、Asp84、および Lys94 と同等の保存残基が含まれることが知られています。これらは触媒作用に直接関与します。
機構
反応では、全体的な結果として、カルボニル基が炭素番号 1 から炭素番号 2 に移動します。これは、エンジオール中間体を経由する反応によって達成されます(図 1)。部位特異的突然変異誘発により、ホウレンソウ RpiA の Asp87 は、R5P から Ru5P への相互変換において一般的な塩基の役割を果たすことが示唆されました。
触媒作用の最初のステップは、ペントースを酵素的裂け目の活性部位にドッキングし、続いて裂け目をアロステリックに閉じることです。この酵素は、開鎖または環状の糖リン酸と結合することができます。フラノース環に結合すると、次に環が開きます。次に、酵素はリジンまたはアルギニン残基によって安定化されたエネルジオールを形成します。 計算により、この安定化が、このイソメラーゼおよび同様の他の多くのイソメラーゼの全体的な触媒活性に最も大きく寄与していることが証明されています。
関数
RPIA 遺伝子によってコードされるタンパク質は酵素であり、ペントース-リン酸経路におけるリボース-5-リン酸とリブロース-5-リン酸の間の可逆的変換を触媒します。この遺伝子はほとんどの生物で高度に保存されています。酵素は炭水化物の代謝において重要な役割を果たします。この遺伝子の変異はリボース 5-リン酸イソメラーゼ欠損症を引き起こします。偽遺伝子は18番染色体上に
ペントースリン酸経路
ペントースリン酸経路の非酸化部分では、RPIA が Ru5P を R5P に変換し、次にリブロース-リン酸 3-エピメラーゼによってキシルロース-5-リン酸に変換されます(図 3)。反応の最終結果は本質的に、ペントースリン酸から解糖経路で使用される中間体への変換です。ペントースリン酸経路の酸化部分では、RpiA は異性化反応を通じて Ru5P を最終生成物 R5P に変換します (図 3)。経路の酸化的分岐は、生合成反応と活性酸素種に対する保護に必要なNADPHの主要な供給源です。
カルビンサイクル
カルビン回路では、電子伝達体からのエネルギーは炭素固定、つまり二酸化炭素と水の炭水化物への変換に使用されます。R5P から生成された Ru5P はその後、光合成の最初の暗反応における二酸化炭素の受容体であるリブロース-1，5-二リン酸(RuBP) に変換されるため、RPIA はこのサイクルに不可欠です (図 3)。 RuBP カルボキシラーゼ反応の直接生成物はグリセルアルデヒド-3-リン酸です。これらはその後、より大きな炭水化物を作るために使用されます。 グリセルアルデヒド-3-リン酸はグルコースに変換され、その後植物によって貯蔵形態（デンプンやセルロースなど）に変換されるか、エネルギーとして使用されます。
臨床的な意義
リボース-5-リン酸イソメラーゼ欠損症は、まれな疾患であるリボース-5-リン酸イソメラーゼ欠損症において変異しています。この病気に罹患した患者は 1999 年に診断された 1 名だけが知られています。この病気は 2 つの突然変異の組み合わせによって引き起こされることが判明しています。1 つ目はイソメラーゼをコードする遺伝子への途中停止コドンの挿入で、2 つ目はミスセンス変異です。分子病理学はまだ不明です。
RpiA と肝発がん
ヒトリボース-5-リン酸イソメラーゼ A (RpiA) は、ヒト肝細胞癌(HCC) において役割を果たします。 RpiA 発現の有意な増加が、HCC 患者の腫瘍生検と肝臓癌組織アレイの両方で検出されました。重要なことに、臨床病理学的分析により、HCC患者におけるRpiA mRNAレベルが臨床病期、悪性度、腫瘍サイズ、タイプ、浸潤およびα-フェトプロテインレベルと高度に相関していることが示された。さらに、さまざまな肝がん細胞株における細胞増殖とコロニー形成を調節するRpiAの能力には、ERKシグナル伝達とPP2A活性の負の調節が必要であり、RpiAの効果はPP2A阻害剤またはPP2A阻害剤のいずれかの添加によって調節できる可能性がある。活性化剤。これは、RpiA の過剰発現がHCC の発癌を誘導する可能性があることを示唆しています。
RpiAとマラリア原虫
RpiA は、この酵素がマラリアの原因物質である寄生虫熱帯熱マラリア原虫の病因に重要な役割を果たしていることが判明し、注目を集めました。マラリア原虫細胞は、その急速な増殖をサポートするために、PPP を介してNADPHの還元力を大量に供給することが非常に必要です。NADPHの必要性は、ヘモグロビン分解の生成物であるヘムを解毒するためにも必要です。さらに、マラリア原虫は、その急速な増殖を支えるために、核酸の生産を強く必要とします。ペントースリン酸経路活性の増加によって生成される R5P は、核酸合成に必要な 5-ホスホ-D-リボース α-1-ピロリン酸 (PRPP) を生成するために使用されます。PRPP 濃度は、感染していない赤血球と比較して、感染した赤血球では 56 倍増加することが示されています。したがって、熱帯熱マラリア原虫の RpiA を標的とする薬剤を設計することは、マラリアに苦しむ患者に対する治療の可能性を秘めている可能性が
インタラクション
RPIA はPP2Aと相互作用することが示されています。
構造研究
2007 年末の時点で、このクラスの酵素について 15 の構造が解明されており、PDBアクセッション コードは1LK5、1LK7、1LKZ、1M0S、1NN4 、 1O1X、1O8B、1UJ4、1UJ5、1UJ6、1USL、1XTZ、2BES 、2BET、そして2時間8分。
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生物学”