SiDNA
「SiDNA」
シグナル干渉DNA（siDNA）は、長さが8〜64塩基対の短い修飾二本鎖DNA分子のクラスです。 siDNA分子は、複数の修復経路を妨害することにより、DNA修復活性を阻害することができます。これらの分子は、DNA切断を模倣し、照射または遺伝子毒性産物によって染色体に誘発されたDNA損傷の認識と修復を妨げることによって作用することが知られています。
コンテンツ 1 Dbait 1.1 Dbaitの作用機序
2 Dbaitの可能な治療への応用
3 参考文献
Dbait
Dbaitは、in vivoで二本鎖DNA切断（DSB）のシグナル伝達を模倣することが示されている特定のsiDNA分子です。現在、Dbaitはレビューされている唯一のタイプのsiDNA分子です。
Dbaitの作用機序
Dbaitが主導するsiDNAファミリーは、分子内二重らせんを形成する32塩基対のデオキシリボヌクレオチドで構成されており、DNA二本鎖切断病変を模倣しています。ゲノムに二本鎖切断が発生した場合、細胞は最も一般的に非相同末端結合（NHEJ）を介して損傷したセグメントを修復します。NHEJは、相同鎖をテンプレートとして使用せずに損傷したセグメントのライゲーションを伴い、フレームシフト変異や細胞分裂周期の適切な停止につながる可能性があり、細胞の癌化につながる可能性がDbaitは、主にNHEJ経路を標的とすることによって機能し、細胞はsiDNA分子の存在を二本鎖切断（DSB）として検出します。Dbaitは、NHEJを介したゲノム修復に関与するシグナル伝達酵素の餌による活性化を引き起こし、適切な細胞応答を開始します。Dbaitは、DNA-PK（DNA依存性プロテインキナーゼ）やPARP（ポリアデニルリボースポリメラーゼ）などのNHEJ開始因子のリン酸化を引き起こすKuタンパク質複合体に最初に結合します。 Dbaitを介したDNA-PKの過剰活性化は、NHEJシグナル伝達カスケードにおける多数のシグナル伝達タンパク質の活性を引き起こします。DNA-PKの過剰活性化は、すべてのクロマチンの中でヒストンH2AXの汎核リン酸化を誘導します。H2AXリン酸化はシグナルであり、二本鎖切断修復タンパク質がDNA二本鎖切断上で選択的にDNA修復複合体を形成することを可能にします。 H2AXのDbait依存性の非特異的リン酸化は、非効率的な二本鎖切断の認識と修復をもたらします。
Dbaitの可能な治療への応用
ほとんどの抗がん療法は、DNA損傷の誘発によって作用します（化学療法と放射線療法）。二本鎖切断は染色体断片全体の喪失につながる可能性があるため、DNA切断は細胞にとって最も致命的な損傷であり、修復されていない場合は1つの二本鎖切断でさえ細胞死につながるのに十分です。Dbaitは、黒色腫、神経膠芽腫、結腸直腸癌などの複数のin vivo実験モデルにおいて、放射線療法および/または化学療法で実証されているように、DNA損傷剤の有効性を高めます。
臨床候補であるDT01と放射線療法との相乗効果の概念の前臨床証明は、輸送中の患者におけるRTに関連した局所DT01投与の耐性と有効性を評価するためのヒト初の第I相につながります。黒色腫の転移。有望な結果は2016年5月に発表されました。
^ クアンツ、M; シャソーD; Berthault N; アグラリオC; Sun JS; Dutreix M.（2009）。「分子を模倣する二本鎖切断によるDNA-PKの過剰活性化は、DNA損傷応答を混乱させる」。PLOSONE。4（7）：e6298。Bibcode：2009PLoSO … 4.6298Q。土井：10.1371 /journal.pone.0006298。PMC 2709433。PMID 19621083。
^ Dutreix、M。; コセット、JM; サン、J。-S。（2010-04-01）。「放射線療法を支援する分子療法」。突然変異研究/突然変異研究のレビュー。ESF-EMBO会議：時空間放射線生物学：生物医学的応用のための学際的進歩。704（1）：182–189。土井：10.1016 /j.mrrev.2010.01.001。ISSN 1383から5742まで。PMID 20067843。 ^ 黄、X; Halicka HD; Darzynkiewicz Z.（2004）「Ser-139でのヒストンH2AXリン酸化の検出は、DNA損傷（DNA二本鎖切断）の指標です」。サイトメトリーの現在のプロトコル。第7章：ユニット7.27。土井：10.1002 /0471142956.cy0727s30。PMID 18770804。S2CID 32281084。 ^ クアンツ、M; シャソーD; Berthault N; アグラリオC; Sun JS; Dutreix M.（2009）。「分子を模倣する二本鎖切断によるDNA-PKの過剰活性化は、DNA損傷応答を混乱させる」。PLOSONE。4（7）：e6298。Bibcode：2009PLoSO … 4.6298Q。土井：10.1371 /journal.pone.0006298。PMC 2709433。PMID 19621083。 ^ Quanz M、Berthault N、Roulin C、Roy M、Herbette A、Agrario C、Alberti C、Josserand V、Coll JL、Sastre-Garau X、Cosset JM、Larue L、Sun JS、Dutreix M（2009）。「DNA損傷を模倣する小分子薬：放射線療法に対して腫瘍を感作するための新しい戦略」。クリン。CancerRes。15（4）：1308–16。土井：10.1158 /1078-0432.CCR-08-2108。PMID 19190126。 ^ Berthault、N; モーリーB; アグラリオC; ハーブエットA; Sun JS; Peyrieras N; Dutreix M.（2011）。「さまざまな生体系におけるナノ粒子と短い干渉DNA（Dbait）の分布と活性の比較」。Cancer GeneTher。18（10）：695–706。土井：10.1038 /cgt.2011.39。PMC 3176463。PMID 21799529。 ^ Coquery N、Pannetier N、Farion R、Herbette A、Azurmendi L、Clarencon D、Bauge S、Josserand V、Rome C、Coll JL、Sun JS、Barbier EL、Dutreix M、Remy CC（2012）。「神経膠芽腫のラットモデルにおけるコレステロール結合Dbait分子の分布および放射線増感効果」。PLOSONE。7（7）：e40567。Bibcode：2012PLoSO … 740567C。土井：10.1371 /journal.pone.0040567。PMC 3398898。PMID 22815765。 ^ デビューン、F; Bousquet G; Biau J; ハーブエットA; ルーリンC; バーガーF; Sun JS; ロビンS; Dutreix M.（2012）。「結腸直腸癌における化学療法と組み合わせたDNA修復阻害剤Dbaitの前臨床試験」。J.ガストロエンテロール。47（3）：266–75。土井：10.1007 / s00535-011-0483-x。PMID 22068457。S2CID 9579632。 ^ Le Tourneau、C; ドレノ、B; キロバ、Y; Grob、JJ; Jouary、T; Dutriaux、C; トーマス、L; レベ、C; モーティエ、L（2016-05-24）。「黒色腫からの皮膚転移を有する患者における放射線療法と組み合わせたDNA修復阻害剤DT01のヒトでの最初の第I相試験」。ブリティッシュジャーナルオブキャンサー。114（11）：1199–1205。土井：10.1038 /bjc.2016.120。ISSN 0007から0920まで。PMC 4891504。PMID 27140316。
参考文献