ソラフェニブ – 日本語百科事典辞書

Sorafenib

ソラフェニブ（バイエルとオニキスファーマシューティカルズがネクサバールとして共同開発および共同販売）は、原発性腎がん（進行性腎細胞がん）、進行性原発性肝がん（肝細胞がん）の治療に承認されたキナーゼ阻害薬です。 FLT3-ITD陽性のAMLおよび放射性ヨウ素耐性の進行性甲状腺癌。
ソラフェニブ
臨床データ
商号
ネクサバール、その他
他の名前
ネクサバールソラフェニブトシレート
AHFS / Drugs.com
モノグラフMedlinePlus 607051
ライセンスデータ
EU EMA： INNによる
US DailyMed：ソラフェニブ
米国 FDA：ソラフェニブ
妊娠カテゴリー
AU： D
投与経路
口で
ATCコード
L01EX02（WHO）
法的地位
法的地位
AU： S4（処方箋のみ）
CA： ℞-のみ
英国： POM（処方箋のみ）
米国： ℞-のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
38〜49％
タンパク質結合
99.5％
代謝
肝酸化およびグルクロン酸抱合（CYP3A4およびUGT1A9を介した）
消失半減期
25〜48時間
排泄
糞便（77％）と尿（19％）
識別子 IUPAC名 4- [4-[[4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル]カルバモイルアミノ]
フェノキシ]-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
CAS番号
284461-73-0 YPubChem CID 216239
IUPHAR / BPS 5711 DrugBank DB00398 Y ChemSpider 187440 Y UNII 9ZOQ3TZI87KEGG D08524 Y ChEBI
CHEBI：50924 YChEMBL ChEMBL1336 Y
PDBリガンド
BAX（PDBe、RCSB PDB）
CompToxダッシュボード（EPA） DTXSID7041128 ECHAインフォカード
100.110.083
化学的および物理的データ
方式
C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3
モル質量
464.83g ・mol -1
3Dモデル（JSmol）
インタラクティブ画像 SMILES CNC（= O）c1cc（ccn1）Oc2ccc（cc2）NC（= O）Nc3ccc（c（c3）C（F）（F）F）Cl InChI InChI = 1S / C21H16ClF3N4O3 / c1-26-19（30）18-11-15（8-9-27-18）32-14-5-2-12（3-6-14）28-20（31） 29-13-4-7-17（22）16（10-13）21（23，24）25 / h2-11H、1H3、（H、26，30）（H2，28，29，31） Y キー：MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N Y （確認）

コンテンツ
1 作用機序
2 医療用途
2.1 腎臓がん 2.2 肝臓がん 2.3 甲状腺癌 2.4 デスモイド腫瘍
3 有害な影響
4 歴史
4.1 腎がん 4.2 肝臓がん
5 リサーチ
5.1 肺 5.2 卵巣がん 5.3 脳（再発性神経膠芽腫） 5.4 デスモイド腫瘍（デスモイド腫瘍）
6 ネクサバール論争
7 ノート
8 参考文献
9 外部リンク

作用機序
ソラフェニブは、VEGFR、PDGFR、RAFキナーゼなど、多くのプロテインキナーゼに対して活性を持つプロテインキナーゼ阻害剤です。 RAFキナーゼのうち、ソラフェニブはB-RAFよりもc-Rafに対してより選択的です。（BRAF（遺伝子）#Sorafenibを参照して、B-Rafとの薬物の相互作用の詳細を確認して）
ソラフェニブ治療はオートファジーを誘発し、腫瘍の成長を抑制する可能性がその1，3-二置換尿素構造に基づいて、ソラフェニブは強力な可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤でもあり、この活性はその副作用の重症度を軽減する可能性が

医療用途
ソラフェニブは、進行性腎細胞癌（RCC）、切除不能な肝細胞癌（HCC）、および甲状腺癌の治療薬として適応とされています。

腎臓がん
2007年1月に発表された臨床試験の結果は、プラセボと比較して、ソラフェニブによる治療は、以前の治療が失敗した進行性淡明細胞型腎細胞癌の患者の無増悪生存期間を延長することを示しました。無増悪生存期間の中央値は、ソラフェニブ群で5.5か月、プラセボ群で2.8か月でした（ソラフェニブ群の疾患進行のハザード比、0.44; 95％信頼区間、0.35〜0.55; P <0.01）。
オーストラリアでは、これはソラフェニブの2つのTGAラベル付き適応症の1つですが、この適応症の医薬品給付制度には記載され

肝臓がん
でASCO 2007 SHARP試験の結果にソラフェニブの有効性を示した、提示された肝細胞癌。主要評価項目は全生存期間の中央値であり、プラセボと比較してソラフェニブを投与された患者で44％の改善を示しました（ハザード比0.69; 95％CI、0.55〜0.87; p = 0.0001）。生存期間の中央値と進行までの時間の両方で、3か月の改善が見られました。ただし、症候性進行までの時間の中央値に有意差はありませんでした（p = 0.77）。ソラフェニブの毒性または肝疾患の根本的な進行に関連する症状に起因する可能性がある、生活の質の測定値に差はありませんでした。注目すべきことに、この試験には、チャイルドピュークラスA（すなわち最も軽度の）肝硬変の患者のみが含まれていました。この試験により、ソラフェニブは2007年11月に進行性肝細胞癌の治療についてFDAの承認を取得しました。
ソラフェニブとドキソルビシンを組み合わせたランダム化二重盲検第II相試験では、進行肝細胞癌患者において、進行までの時間の中央値はドキソルビシン単独と比較して有意に遅延しませんでした。全生存期間と無増悪生存期間の中央値は、ソラフェニブとドキソルビシンを併用した患者の方が、ドキソルビシンのみを投与した患者よりも有意に長かった。
切除不能な肝細胞癌（HCC）の患者を対象とした前向き単一施設第II相試験では、切除不能なHCC患者におけるソラフェニブとDEB – TACEの併用は忍容性が高く安全であり、ほとんどの毒性はソラフェニブに関連していると結論付けています。
オーストラリアでは、これがソラフェニブがPBSに記載されている唯一の適応症であり、したがって政府が助成したソラフェニブの唯一の適応症です。腎細胞がんと並んで、肝細胞がんはソラフェニブのTGA標識適応症の1つです。

甲状腺癌
2013年11月22日、ソラフェニブは、放射性ヨウ素治療に抵抗性の局所再発性または転移性の進行性分化型甲状腺癌（DTC）の治療薬としてFDAによって承認されました。
第3相DECISION試験では、無増悪生存期間の有意な改善が示されましたが、全生存期間では改善されませんでした。しかし、知られているように、副作用は非常に頻繁であり、特に手と足の皮膚反応でした。

デスモイド腫瘍
第3相臨床試験は、（としても知られている治療デスモイド腫瘍にソラフェニブの有効性を試験する方法の下で積極的な線維腫症最初の二つの試験段階において陽性の結果の後に、）。投与量は通常、悪性癌に適用される投与量の半分です（400mg対800mg）。NCIはこの試験を後援しています。

有害な影響
頻度による副作用注：潜在的に深刻な副作用は太字で示されています。非常に一般的（> 10％の頻度）
リンパ球減少症
低リン血症
出血
高血圧症痢疹
脱毛症（脱毛;ソラフェニブを投与されている患者の約30％で発生）
手足症候群
そう痒症（かゆみ）
紅斑
アミラーゼの増加
リパーゼの増加
倦怠感
痛み吐き気嘔吐
共通（1-10％の頻度）
白血球減少症
好中球減少症
貧血
血小板減少症
食欲不振（体重減少）
低カルシウム血症
低カリウム血症
うつ
末梢感覚神経障害
耳鳴り
うっ血性心不全
心筋梗塞
心筋虚血声秘
口内炎消化不良嚥下障害
乾燥肌
剥離性皮膚炎
にきび
皮膚の落屑関節痛筋肉痛腎不全
タンパク尿
勃起不全
無力症（脱力感）熱インフルエンザ様の病気
トランスアミナーゼの一過性の増加
珍しい（0.1-1％の頻度）
毛嚢炎
感染
過敏反応
甲状腺機能低下症
甲状腺機能亢進症
低ナトリウム血症
脱水
可逆性後頭白質脳症
高血圧クリーゼ
鼻漏
間質性肺疾患のようなイベント
胃食道逆流症（GORD）炎炎
胃腸穿孔
黄疸につながる可能性のあるビリルビンの増加胆嚢炎胆管炎
湿疹
多形紅斑
ケラトアカントーマ
扁平上皮癌
女性化乳房（男性の乳房組織の腫れ）
血中アルカリホスファターゼの一過性の増加
INR異常
プロトロンビンレベル異常
球根状の皮膚反応
まれ（0.01-0.1％の頻度）
QT間隔の延長
血管性浮腫
アナフィラキシー反応
肝炎
放射線リコール皮膚炎
スティーブンス・ジョンソン症候群
白血球破砕性血管炎
中毒性表皮壊死症
ネフローゼ症候群
横紋筋融解症

歴史

腎がん
ソラフェニブは、2005年12月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、2006年7月に欧州委員会の販売承認を受けました。どちらも進行性腎がんの治療に使用されます。

肝臓がん
欧州委員会は、2007年10月に肝癌の最も一般的な形態である肝細胞癌（HCC）の患者の治療薬の販売承認を与え、この適応症に対するFDAの承認は2007年11月に続きました。
2009年11月、英国国立医療技術評価機構は、英国、ウェールズ、北アイルランドのNHSでの使用を承認せず、その有効性（原発性肝がんの生存率を6か月延長）は高額を正当化しないと述べました。、患者1人あたり月額最大£3000。スコットランドでは、同じ理由で、この薬はNHSスコットランド内で使用するためのスコットランド医学コンソーシアムによる承認をすでに拒否されていた。
2012年3月、インド特許庁は国内企業であるNatco Pharmaにジェネリックソラフェニブの製造ライセンスを付与し、価格を97％引き下げました。バイエルは、ネクサバールの1か月分の120錠を280，000ポンド（3，700米ドル）で販売しています。Natco Pharmaは、バイエルに6％のロイヤルティを支払いながら、120錠を8，800ポンド（120米ドル）で販売します。その後、バイエルの訴えにより、ロイヤルティは7％に引き上げられました。の下で特許法、1970年および世界貿易機関が協定をTRIPS、政府が発行することができ強制実施権を、薬剤が手頃な価格で利用できない場合。
リサーチ編集

肺
一部の種類の肺がん（扁平上皮組織型）では、パクリタキセルとカルボプラチンに加えてソラフェニブを投与すると、患者に有害な場合が

卵巣がん
ソラフェニブは、卵巣癌治療後の維持療法として、また再発卵巣癌の化学療法と組み合わせて研究されてきましたが、これらの適応症に対する薬剤の承認につながる結果は示されませんでした。

脳（再発性神経膠芽腫）
再発性神経膠芽腫に対するソラフェニブとCCI-779（テムシロリムス）のメイヨークリニックでの第I / II相試験が

デスモイド腫瘍（デスモイド腫瘍）
2008年に実施された研究では、ソラフェニブが積極的な線維腫症に対して有効であることが示されました。この研究は、進行性線維腫症の一部の患者の治療の初期コースとしてソラフェニブを使用することの正当化として使用されています。

ネクサバール論争
2014年1月、バイエルのCEOであるMarijn Dekkersは、Nexavarは「インド人ではなく、余裕のある西洋人の患者」のために開発されたと述べたとされています。しかし、デッカーズは実際にこれを言ったことはありません。実際、彼の言葉は誤って引用され、文脈は省略されていました。腎臓がんの患者は、バイエル製の薬の1年間のコースに96，000ドル（58，000ポンド）を支払うのに対し、ジェネリック薬のインド版の費用は約2，800ドル（1，700ポンド）になります。

ノート
^ 血中リン酸塩レベルが低い ^ 出血; 頭蓋内および肺内出血などの深刻な出血を含む ^ 高血圧 ^ 腹痛、頭痛、腫瘍の痛みなどを含みます。
^ 嘔吐を引き起こすための低リスク（〜10-30％）の化学療法剤と見なされます）
^ 低レベルの白血球、血液中 ^ 血中の好中球のレベルが低い ^ 低レベルの赤血球血液中 ^ 血中の形質細胞のレベルが低い ^ 低血中カルシウム ^ 低血中カリウム ^ 耳鳴りが聞こえる ^ 心臓発作 ^ 心筋への血液供給の欠如 ^ 口の腫れ、口渇、舌痛症 ^ 消化不良 ^ 飲み込めない ^ 関節の痛み ^ 筋肉痛 ^ 腎不全 ^ 尿中のタンパク質の排泄。それ自体は危険ではありませんが、腎臓の損傷を示しています ^ 皮膚反応とじんましん（じんましん）を含む ^ 甲状腺機能低下症 ^ 甲状腺機能亢進症 ^ 低血中ナトリウム ^ 鼻水 ^非感染性肺炎、放射線肺炎、急性呼吸窮迫など。
^ 膵臓の腫れ ^ 胃の腫れ ^ 消化管に穴が形成され、致命的な出血を引き起こす可能性があります ^ 肝臓が身体の日常の行動によって生成されるビリルビンの量に適切に対処できないことによる皮膚と目の黄変 ^ 胆嚢の腫れ ^ 胆管の腫れ
^ C A致命的な皮膚反応 ^ かなり良性の皮膚がん ^ 心臓の電気的活動における潜在的に致命的な異常 ^ 皮膚と粘膜の腫れ ^ 潜在的に致命的なアレルギー反応 ^ 肝臓の腫れ ^ 血液中のミオグロビンの蓄積につながり、腎臓に損傷を与える筋肉組織の急速な破壊

参考文献
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外部リンク
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「ソラフェニブ」。国立がん研究所。
臨床試験番号NCT00217399で「閉経後の女性では転移性乳癌の治療におけるソラフェニブとアナストロゾール」のClinicalTrials.gov

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