Type_1_regulatory_T_cell
タイプ1制御性細胞またはTr1（T R 1）細胞は、CD4 + T細胞のサブセットとして末梢免疫に関与する制御性T細胞のクラスです。Tr1細胞は、あらゆる起源の抗原に対する耐性を調節します。Tr1細胞は自己または非自己抗原特異的であり、その重要な役割は末梢性免疫寛容を誘導および維持し、自己免疫および移植片対宿主病における組織の炎症を抑制することです。
コンテンツ
1 特性評価と表面分子
2 Tr1を介した抑制のメカニズム
2.1 抑制のメカニズム
3 差別化
4 臨床症状と応用
5 参考文献
特性評価と表面分子
ヒトおよびマウスのTr1細胞の特定の細胞表面マーカーはCD4 + CD49b + LAG-3 + CD226 +であり、LAG-3 +およびCD49b +が不可欠です。 LAG-3は、Tr1細胞上の膜タンパク質であり、細胞内のTCRを介したシグナル伝達を負に調節します。LAG-3は樹状細胞（DC）を活性化し、Tr1細胞の抗原特異性に必要な抗原特異的T細胞応答を増強します。 CD49bはインテグリンファミリーに属し、多くの（細胞外）マトリックスおよび非マトリックス分子の受容体です。CD49bは、Tr1細胞の分化と機能にほとんど寄与しません。
それらは特徴的に高レベルのIL-10、IFNγ、IL-5、さらにTGF-βを産生しますが、IL-4もIL-2も産生しません IL-10の産生は、他のTヘルパーの産生よりもはるかに迅速です。細胞の種類。
Tr1細胞は構成的にFOXP3を発現しませんが、それらの活性化時に一時的にのみ、CD25 + FOXP3 +制御性細胞よりも少量で発現します。 FOXP3は、Tr1の誘導にもその機能にも必要ありません。また、GATA-3（ROG）のリプレッサーを発現しますが、CD25 + FOXP3 +制御性細胞は発現しません。次に、ROGはTh2細胞の特徴的な転写因子であるGATA-3をダウレギュレートします。
Tr1細胞は、糖質コルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（GITR）、OX40（CD134）、腫瘍壊死因子受容体（TNFRSF9）などの高レベルの調節因子を発現します。休止中のヒトTr1細胞は、Th1関連ケモカイン受容体CXCR3およびCCR5、およびTh2関連CCR3、CCR4およびCCR8を発現します。活性化されると、Tr1細胞はCCR8のリガンドであるI-309に応答して優先的に移動します。
Tr1を介した抑制のメカニズム
Tr1細胞の抑制および寛容誘導効果は、主にサイトカインによって媒介されます。しかし、細胞間接触、樹状細胞の調節、代謝破壊、細胞溶解などの他のメカニズムも利用できます。 In vivo Tr1細胞は、それらの調節効果を発揮できるようにするために活性化される必要が
抑制のメカニズム
サイトカイン媒介
Tr1細胞は、抑制性サイトカインであるIL-10およびTGF-βを大量に分泌します。 IL-10は、IL-2、IFNγおよびGM-CSFの産生をブロックすることにより、T細胞を直接阻害し、B細胞に対して寛容原性効果を示し、他の制御性T細胞の分化をサポートします。 IL-10は、抗原提示細胞（APC）上のMHC II分子と共刺激分子を間接的にダウンレギュレーションし、ILT-3、ILT-4、HLA-Gなどの寛容原性分子を強制的にアップレギュレーションします。
細胞間接触：
1型調節T細胞は抑制性受容体CTLA-4をもたらし、それを介してサプレッサー機能を発揮します。
代謝障害：
Tr1細胞は外部酵素CD39およびCD73を発現することができ、invitroでエフェクターT細胞の増殖とそれらのサイトカイン産生を抑制するアデノシンを生成する疑いが
細胞溶解活性：
Tr1細胞はグランザイムAとグランザイムBの両方を発現できます。最近、Tr1細胞は、invitroおよびexvivoで、特に骨髄由来の細胞を溶解しますが、他のAPCまたはTまたはBリンパ球は溶解しないことが示されました。細胞溶解は、骨髄由来の抗原提示細胞の数を減らすことにより、免疫応答を間接的に抑制します。
差別化
Tr 1細胞は誘導性であり、前駆体ナイーブT細胞から生じます。それらはexvivoとinvivoで区別することができます。 Tr1細胞のinvivo、exvivoおよびinvitroでの誘導方法は異なり、多くの異なるアプローチを包み込んでいますが、分子メカニズムは保存されているようです。
IL-27は、TGF-βとともに、Tr1様の特性を持つIL-10産生制御性T細胞を誘導します。 IL-27単独でIL-10産生Tr1細胞を誘導できますが、TGF-βが存在しない場合、細胞はIFN-γとIL-10の両方を大量に産生します。 IL-6およびIL-21は、IL-10産生に必要な転写因子の発現を調節するため、分化においても役割を果たします。IL-10は、後で分化自体を開始すると考えられています。
1型調節細胞分化のために提案された転写バイオマーカーは次のとおりです：
筋腱膜線維肉腫（c-Maf）
アリール炭化水素受容体（AhR）
インターフェロン調節因子4（IRF4）
GATA-3（ROG）のリプレッサー
初期成長応答タンパク質2（Egr-2）
これらの転写因子の発現は、IL-21およびIL-2依存的にIL-6によって駆動されます。
臨床症状と応用
Tr1細胞は、GvHD、同種移植片拒絶反応、自己免疫、慢性炎症性疾患など、いくつかのT細胞介在性疾患を予防、遮断、さらには治癒する手段において、大きな臨床的可能性を秘めています。最初に成功したテストは、マウスモデル と人間でも実行されました。
移植研究は、レシピエントの同種抗原に応答するドナーTr1が、骨髄移植後のGvHDの欠如と相関する一方で、Tr1の数の減少が重度のGvHDと著しく関連することを示しています。関節リウマチ患者の炎症を起こした滑膜および末梢血でも、IL-10 CD4 +産生細胞のレベルの低下が観察されました。
クローン病に関するTr1細胞治療の臨床試験の第I / II相は成功しており、安全であるように見え、一般的な免疫抑制にはつながりません。
参考文献
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