I型トポイソメラーゼ – 日本語百科事典辞書

Type_I_topoisomerase
は、実際の触媒ドメインのpfamボックス破壊再結合酵素（BRE）スーパーファミリーのメンバー。ECODごとのBREとAraCホメオボックス間のリンク。
分子生物学では、I型トポイソメラーゼは二本鎖DNAの2本の鎖の1つを切断し、鎖を弛緩させ、鎖を再アニーリングする酵素です。それらはさらに、2つの構造的および機械的に異なるトポイソメラーゼに細分されます：タイプIAおよびタイプIB。
タイプIAトポイソメラーゼは、環状DNA鎖の連結数を厳密に1単位で変更します。
タイプIBトポイソメラーゼは、1の倍数（n）で連結数を変化させます。
DNAトポイソメラーゼI、N末端（非触媒）、ウイルス
ワクシニアウイルスdnaトポイソメラーゼi残基1-77のアミノ末端9kdaドメイン、残基1-77の実験的電子密度
識別子
シンボル
VirDNA-topo-I_NPfam F09266 InterPro PR015346 SCOP2
1vcc / SCOPe / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造：
Pfam
構造/ ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum 構造の概要
歴史的に、IA型トポイソメラーゼは原核生物のトポイソメラーゼと呼ばれ、IB型トポイソメラーゼは真核生物のトポイソメラーゼと呼ばれています。ただし、IA型およびIB型トポイソメラーゼは生命のすべての領域に存在するため、この区別はもはや当てはまりません。
機能的には、これらのサブクラスは非常に特殊な機能を実行します。原核生物のトポイソメラーゼI（topo IA）は、負のスーパーコイルDNAのみを緩和できますが、真核生物のトポイソメラーゼI（topo IB）は、正のスーパーコイルを導入し、DNA複製後に娘染色体のDNAを分離し、DNAを緩和します。

コンテンツ
1 関数
2 構造
3 メカニズム
4 クラス
5 タイプIAトポイソメラーゼ
5.1 序章 5.2 構造 5.3 タイプIAトポイソメラーゼ変異体 5.4 機構
6 タイプIBトポイソメラーゼ
6.1 序章 6.2 構造 6.3 機構
7 タイプICトポイソメラーゼ
8 中級者
9 阻害
9.1 合成致死性
10 自己抗体
11 参考文献
12 外部リンク

関数
これらの酵素にはいくつかの機能が転写およびDNA複製中にDNAスーパーコイルを除去すること。組換え中の鎖切断の場合; 染色体凝縮のため; 有糸分裂中に絡み合ったDNAを解きほぐします。

構造
このドメインは、beta（2）-alpha-beta-alpha-beta（2）フォールドを想定しており、ストランドbeta2とbeta3の間に左巻きのクロスオーバーがロスマンフォールドに配置された4つのアルファヘリックスに囲まれた4つの交差したベータストランドがあります。

メカニズム
I型トポイソメラーゼはATP非依存性酵素（逆ジャイレースを除く）であり、その構造と反応メカニズムに従って細分化することができます：IA型（細菌および古風なトポイソメラーゼI、トポイソメラーゼIIIおよび逆ジャイレース）およびIB型（真核生物のトポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼV）。これらの酵素は、DNAに正のスーパーコイルを導入できる逆ジャイレースを除いて、主に正および/または負のスーパーコイルDNAを弛緩させる役割を果たします。
DNA トポイソメラーゼは、一過性の一本鎖または二本鎖切断を触媒し、鎖を互いに交差させ、次に切断を再封鎖することにより、2本のDNA鎖間のトポロジーリンクの数を調節します（すなわち、超らせんターンの数を変更します）。

クラス
DNAトポイソメラーゼは2つのクラスに分けられます：I型酵素（EC ;トポイソメラーゼI、IIIおよびV）は一本鎖DNAを切断し、II型酵素（EC ;トポイソメラーゼII、IVおよびVI）は二本鎖DNAを切断します。

タイプIAトポイソメラーゼ

一本鎖DNA（pdb ID 1I7D）に結合したトポIIIの構造。DNAはB型DNAに似ていることに注意してください

序章
原核生物に見られると歴史的に言われているIA型トポイソメラーゼは、DNAに単一の切断を作成し、その切断を介して2番目の鎖または二重鎖を通過させます。この鎖通過メカニズムは、IIA型トポイソメラーゼといくつかの特徴を共有しています。それらは両方とも5 ‘ホスホチロシン中間体を形成し、その仕事を実行するために二価の金属イオンを必要とします。II型トポイソメラーゼとは異なり、IA型トポイソメラーゼはその仕事をするためにエネルギーを使用しません（逆ジャイレースを除いて、以下を参照してください）。

構造
タイプIAトポイソメラーゼにはいくつかのドメインがあり、多くの場合、ドメイン1〜4の番号が付けられています。ドメインIにはToprimドメイン（マグネシウムイオンを調整することが知られているロスマンフォールド）が含まれ、ドメインIVとドメインIIIはそれぞれヘリックスターンヘリックス（HTH）ドメインで構成されています。触媒チロシンはドメインIIIのHTHに存在します。ドメインIIは、ドメインIIIとIVの間の柔軟なブリッジです。タイプIAトポイソメラーゼの構造はロックに似ており、ドメインI、III、およびIVが構造の下部に一本鎖DNAに結合したtopoIII（以下を参照）の構造（pdb id = 1I7D）は、HTHドメインとToprimドメインがDNAに関してどのように調整されているかを示しています。

タイプIAトポイソメラーゼ変異体
タイプIAトポイソメラーゼにはいくつかの変種があり、メインコアに取り付けられた付属物が異なります（「トポフォールド」と呼ばれることもあります）。このサブクラスのメンバーには、トポI、トポIII（追加の亜鉛結合モチーフを含む）、および逆ジャイレースが含まれます。逆ジャイレースは、Rho転写因子のヘリカーゼ様ドメインに似たATPaseドメインが結合しているため、特に興味深いものです（逆ジャイレースの構造は、Rodriguez and Stock、EMBO J 2002によって解決されました）。この酵素はATPの加水分解を利用して正のスーパーコイルを導入し、逆ジャイレースが存在することが知られている超好熱菌に魅力的な特徴であるDNAを巻き戻します。RodriguezとStockは、ATPの加水分解を正のスーパーコイルの導入に伝達することに関与する「ラッチ」を特定するためにさらに作業を行いました。
トポIII変異体は、一本鎖DNAに結合すると考えられている亜鉛結合モチーフを持っているため、同様に非常に興味深いものです。Topo IIIは、組換え中にBLM（ブルーム症候群の場合）ヘリカーゼと関連していることが確認されています。

機構
タイプIAトポイソメラーゼは、単一のゲートを使用して、鎖通過メカニズムを介して動作します（タイプIIトポイソメラーゼとは対照的）。まず、一本鎖DNAがドメインIIIとIに結合します。触媒作用のあるチロシンがDNA骨格を切断し、一過性の5 ‘リン酸化チロシン中間体を生成します。次に、ドメインIIをヒンジとして使用して切断を分離し、DNAの2番目の二重鎖または鎖を通過させます。ドメインIIIとIが閉じ、DNAが再アニーリングされます。

タイプIBトポイソメラーゼ

トポイソメラーゼIBの重要な活性部位残基。DNAは着色されたラズベリーです。

トポイソメラーゼIBの活性部位。DNAは水色のバックボーンを持つ着色されたラズベリーです。（PDB ID = 1A36）

序章
タイプIAトポイソメラーゼとは対照的に、タイプ1Bトポイソメラーゼは、妨害された回転メカニズムを介して、DNAのオーバーワインドおよびアンダーワインド（ポジティブまたはネガティブスーパーコイルとも呼ばれる）の問題を解決します。結晶構造、生化学、および単一分子実験は、一般的なメカニズムに貢献しています。酵素は最初にDNAを包み込み、単一の3 ‘ホスホチロシン中間体を生成します。次に、5 ‘末端は自由に回転し、もう一方の鎖の周りでねじり、トポイソメラーゼが壊れた鎖を再結合するまでDNAを弛緩させます。

構造
DNAに結合したトポIBの構造が解明されました（pdb id = 1A36）。Topo IBは、NTD、キャッピングローブ、触媒ローブ、およびC末端ドメインで構成されています。キャッピングローブと触媒ローブがDNAを包み込みます。

機構
リラクゼーションは能動的なプロセスではなく、エネルギー（ATPの形で）はニッキングまたは結紮のステップ中に費やされません。これは、酵素の活性部位のチロシン残基とホスホジエステルDNA骨格との反応により、1つのホスホモノエステル結合が別の結合に置き換わるためです。トポイソメラーゼはまた、DNAの巻き戻し中にATPを使用しません。むしろ、DNAに存在するトルクが巻き戻しを駆動し、平均してエネルギー的に下り坂を進みます。最近の単一分子実験は、バルクプラスミド緩和実験が以前に提案したものを確認しました。それは、DNAの巻き戻しがトルク駆動であり、再結合が起こるまで進行するということです。特定の数のスーパーコイルが除去された後に再結合をトリガーするメカニズムが整っている限り、TopoIBが旋回を「制御」することを示唆するデータはありません。それどころか、単一分子実験は、再結合がランダムなプロセスであり、旋回する5′-OH末端が酵素結合3 ‘末端の付着部位に近接するたびに発生する可能性があることを示唆しています。
タイプIBトポイソメラーゼは、もともと真核生物とウイルスで同定されました。ウイルストポIは、配列特異的にDNAに結合するという点で独特です。
このよく研究されている1B型トポイソメラーゼの詳細については、TOP1の記事を参照して

タイプICトポイソメラーゼ
古細菌Methanopyruskandleriで、3番目のタイプのトポイソメラーゼIが同定されました。Topo Vは、IC型トポイソメラーゼの創設メンバーであり、これまでのところ唯一のメンバーですが、一部の著者は、ウイルス起源である可能性があると示唆しています。トポVの結晶構造が解明されました。タイプICトポイソメラーゼは、タイプIBトポイソメラーゼ（pdb ID = 2CSBおよび2CSD）と同様に、制御された回転メカニズムを介して機能しますが、折り畳みは独特です。

中級者
すべてのトポイソメラーゼは、酵素の触媒チロシンとDNA骨格の切断可能なホスホリルとの間にホスホチロシン中間体を形成します。
タイプIAトポイソメラーゼは、触媒チロシンと5′-ホスホリルの間に共有結合を形成します。
タイプIB酵素は共有結合の3′-ホスホチロシン中間体を形成します。
タイプICトポイソメラーゼは共有結合の3′-ホスホチロシン中間体を形成します。
この中間体は等エネルギーであり、前方開裂反応と後方再結合反応の両方がエネルギー的に等しいことを意味します。したがって、この反応を行うために外部エネルギー源は必要ありません。

阻害
トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼはDNAの切断を生成するため、酵素を阻害する小分子阻害剤の標的になります。1型トポイソメラーゼは、イリノテカン、トポテカン、ヘキシルレゾルシノール、カンプトテシンによって阻害されます。
ヒトトポイソメラーゼIB型酵素は、共有結合の3′-ホスホチロシン中間体であるトポイソメラーゼ1-切断複合体（Top1cc）を形成します。アクティブイリノテカン代謝物SN-38は、トラッピング（せることによって作用する三元複合体Top1cc、DNA配列中のグアニン+1とのそれらのサブセットとします）。 1つのイリノテカン由来のSN-38分子は、トポイソメラーゼ誘導切断部位に隣接する塩基対に対してスタックし、トポイソメラーゼ1酵素を毒（不活性化）します。
時バクテリオファージ（ファージ）T4のその細菌宿主の感染、大腸菌、ファージゲノムが指定遺伝子産物細菌トポイソメラーゼIを阻害する（gp55.2）を Gp55.2結合DNAと特異的にブロック負の超らせんの緩和トポイソメラーゼIによるDNA。この阻害は、最適なファージ収量を確保するために、感染中に宿主のトポイソメラーゼI活性を微妙に調節するための適応であるように思われます。

合成致死性
TOP1§合成致死性
合成致死性は、2つ以上の遺伝子の発現の欠陥の組み合わせが細胞死につながる場合に発生しますが、これらの遺伝子の1つだけの欠陥はそうではありません。欠陥は、突然変異、後成的変化、または遺伝子発現の阻害によって発生する可能性が
トポイソメラーゼ1阻害は、特定のDNA修復遺伝子の発現が不足しているため、合成的に致命的です。ヒトの患者では、欠損したDNA修復遺伝子にはWRN とMRE11が含まれます。で前臨床試験癌に関連し、欠損DNA修復遺伝子は、ATM およびNDRG1を。

自己抗体
抗Scl-70抗体
自己抗体は、トポイソメラーゼと呼ばれるI型を標的とする抗SCL-70抗体との関連によって命名、SCL eroderma及び70 kDの抽出可能な免疫反応性フラグメントそうでなければ、より大きな（100〜105 kD）の目標トポイソメラーゼから得ることができる抗原SCLと呼ばれます（ -70抗原）の抗体。

参考文献
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外部リンク
コモンズには、I型トポイソメラーゼに関連するメディアが
DNA +トポイソメラーゼ、+ Type + I、米国国立医学図書館のMedical Subject Headings（MeSH）

生物学ポータル”