Tyrocidine
チロシジンは、土壌中に見られるバクテリアBacillusbrevisによって生成される環状デカペプチドの混合物です。これは4つの異なるアミノ酸配列で構成され、チロシジンA〜Dを生成します（図1を参照）。チロシジンは、グラミシジンも含むチロシジンの主成分です。チロシジンは最初の市販の抗生物質でしたが、ヒトの血液や生殖細胞に対して毒性があることがわかっています。その宿主B.ブレビス内のチロシジンの機能は胞子形成の調節であると考えられています。
チロシジン
名前 IUPAC名 3-（（3、6 、9 、12 、15 、
18 S、21 S、24 S、27 R、32a S）-9-（2-アミノ-2-オキソエチル）-21-（3-アミノプロピル）-3，6，27-トリベンジル-15-（4-ヒドロキシベンジル）-24-イソブチル-18-イソプロピル-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28-デカオキソドトリアコンタヒドロピロロ [1，4，7，10，13，16 、19、22、25、28]デカアザシクロトリアコンチン- 12-イル）プロパンアミド
識別子
CAS番号
8011-61-8 YPubChem CID 16129635 UNII 0XQ8A2PG8K Y
プロパティ
化学式
C 66 H 87 N 13 O 13
モル質量 1270.47628
特に明記されていない限り、データは標準状態（25°C 、100 kPa）の材料について示されてい Y 確認します YNS
インフォボックスの参照
図1：a）チロシジンAのアミノ酸配列。b）4種類のチロシジンの配列変化。
チロシジンA、B、およびCは環状デカペプチドです。チロシジンの生合成には3つの酵素が関与しています。その配列の一部はグラミシジンSと同一です。
コンテンツ
1 歴史
2 作用機序
3 生合成
4 化学酵素戦略
5 参考文献
6 外部リンク
歴史
1939年、アメリカの微生物学者ルネデュボスは、土壌微生物であるブレビバチルスブレビスを発見しました。彼は、肺炎球菌の莢膜を分解して無害にする微生物の能力を観察しました。土壌微生物からB.ブレビス、彼は孤立チロトリシン細菌の大規模な範囲に高い毒性を持っていました、。チロシジンは後に、ペプチドグラミシジンとチロシジンの混合物であることが判明しました。これらは、ヒトの赤血球および生殖細胞に毒性作用を及ぼすことが観察されましたが、軟膏として外部から適用された場合、チロシジンは強力な抗菌剤としても使用できます。 Dubosの発見は、ペニシリンの研究への関心を復活させるのに役立ちました。
作用機序
チロシジンは、細胞膜機能を破壊する独特の作用機序を持っており、エンジニアリング誘導体の好ましい標的になっています。チロシジンは、微生物の内膜の脂質相に浸透することにより、微生物の内膜の脂質二重層を混乱させるようです。リン脂質二重層内のチロシジンの正確な親和性と位置はまだわかっ
生合成
チロシジンの生合成はグラミシジンSに類似しており、非リボソームタンパク質シンテターゼ（NRPS）を使用して実現されます。その生合成は、10個のモジュールを含む3つのペプチドシンテターゼタンパク質、TycA、TycB、およびTycCからなる酵素アセンブリを介して行われます。異なるチロシジン類似体（A–D）は、異なる酵素によって生成されるのではなく、特定の部位に構造的に類似した異なるアミノ酸を組み込むことができる酵素システムによって生成されます。アミノ酸配列は、RNAテンプレートではなく、酵素の構成によって決定されます。
図2：チロシジンオペロン
チロシジンシンテターゼTycA、TycB、およびTycCは、チロシジンオペロンにコードされています。これは、3つのシンテターゼをコードする3つの遺伝子と、3つの追加のオープンリーディングフレーム（ORF）で構成されています。TycD、TycE、およびTycFとラベル付けされたこれらのORFは、3つのシンテターゼ遺伝子の下流にあります（図2を参照）。TycDとTycEは、膜を通過する基質の輸送を助けるATP結合カセット（ABC）トランスポーターファミリーのメンバーと最も高い類似性を持っています。タンデムトランスポーターは、チロシジン分泌を介してプロデューサー細胞に耐性を付与する役割を果たすことが示唆されています。TycFはチオエステラーゼ（TE）として同定されており、ペプチドシンテターゼのコード化に使用される細菌オペロンの他のTEと類似しています。ただし、これらのTEの正確な機能は不明でペプチドシンテターゼのサイズは、それらが実行する活性化の量に対応します。TycAは最小で、1つのモジュールから1つのアミノ酸を活性化し、TycBは中程度のサイズで、3つのモジュールで3つのアミノ酸を活性化し、TycCは最大で、6つのモジュールで6つのアミノ酸を活性化します（図3を参照）。
図3：チロシジン生合成のモジュールとドメイン
各モジュールは、単一のアミノ酸をペプチド鎖に組み込むために必要なすべての触媒反応を実行します。これは、アデニル化（A）、ペプチチル担体タンパク質（PCP）、凝縮（C）、およびアミノ酸位置に応じてエピマー化（E）のサブドメインを介して実現されます。アデニル化サブドメインは、特定のアミノ酸を活性化するために使用されます。各モジュールは、選択した基質アミノ酸の1分子とATPの1分子を使用して、アミノアシルアデニル酸酵素複合体とピロリン酸を生成します。次に、活性化されたアミノ酸は、システムからのAMPの排出により、担体タンパク質の酵素に結合した4′-ホスホパンテテインに転移することができます。担体タンパク質は、成長中のペプチドとそのモノマー前駆体のローディングに4′-ホスホパンテテイン補欠分子族を使用します。ペプチド鎖の伸長は、上流のPCPが隣接する下流のPCP結合モノマーに凝縮することによって達成されます。特定のドメインでは、チロシジンのドメイン1および4に見られるEサブドメインなど、D構成アミノ酸を生成する修飾サブドメインが最後のモジュールには、環化または生成物放出の触媒として使用されるTEドメインが担体タンパク質からの生成物の放出は、デカペプチドがチオールエーテルからセリン残基に移動するTEの活性部位セリンのアシル化によって達成されます。次に、分子内環化または加水分解によって脱アシル化が起こり、それぞれ環状または線状生成物が得られます（図4を参照）。
図4：チオエステラーゼによって触媒される提案された環化反応
チロシジンの場合、4つのH結合がデカペプチド骨格が安定したコンフォメーションをとるのを助けるため、閉環が非常に有利であることが示されています（図5を参照）。 この分子内環化は、D -Phe1のN末端とL -Leu10のC末端が関与する頭から尾への様式で起こります（図4を参照）。
図5：環化の安定化効果を示す水素結合
化学酵素戦略
ペプチド鎖の大環状化のための一般的な生化学的解決策はありません。単離されたチロシジン（Tyc）TEドメインは、化学的に誘導されたペプチジルチオエステル基質を環化するために使用でき、新しい環状化合物への強力なルートを提供します。この大環状化が起こるためには、ペプチド鎖がそのC末端でN-アセチルシステアミン（SNAC）脱離基で活性化されなければなりません。アラニンスキャンのみチロシジンショーの10箇所を通るD -Phe、およびL -Ornが十分環化のために必要とされます。
Tyc TEは、ポリエチレングリコール（PEG）アミド樹脂に結合した合成テザーを使用して、TEドメインと基板のPCPによって作成された環境を模倣する生体模倣にも使用できます。分離されたTEで目的の基質に結合したこの樹脂を使用すると、樹脂の触媒放出と基質の大環状化が可能になります（図6 を参照）。使用する固相ペプチド合成（SPPS）は、ペプチド鎖に単量体の多様なアレイを組み込むことを可能にしました。後の研究では、合成後にペプチド骨格を修飾するために、TycTEの高い耐性を使用しました。これはまた、チロシンまたはセリン残基のグリコシル化が組み込まれることを可能にした。これらの方法の使用は、多くの有望な新しい治療薬につながりました。
図6：生体模倣マクロサイクル合成。
参考文献
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外部リンク
米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）のチロシジン”