Tyrosine_hydroxylase
チロシンヒドロキシラーゼまたはチロシン3-モノオキシゲナーゼは、アミノ酸L-チロシンからL – 3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-ドーパ）への変換を触媒する酵素です。 これは、分子状酸素（O 2）、鉄（Fe 2+）およびテトラヒドロビオプテリンを補因子として使用して行われます。L-ドーパはドーパミンの前駆体であり、ドーパミンは重要な神経伝達物質であるノルエピネフリンの前駆体です。 （ノルアドレナリン）とエピネフリン（アドレナリン）。チロシンヒドロキシラーゼは、このカテコールアミン合成の律速段階を触媒します。ヒトでは、チロシンヒドロキシラーゼは、によってコードさTH遺伝子、と酵素が中に存在する中枢神経系（CNS）、末梢交感神経ニューロンおよび副腎髄質。チロシンヒドロキシラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼおよびトリプトファンヒドロキシラーゼは一緒になって芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ（AAAH）のファミリーを構成します。利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト 2XSN、4J6S 識別子
エイリアス
TH、Th、DYT14、DYT5b、TYH、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ
外部ID
OMIM：191290 MGI：98735 HomoloGene：307 GeneCards：TH
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 11番染色体（ヒト）
バンド 11p15.5 始める
2，163，929 bp
終わり
2，171，815 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 7番染色体（マウス）
バンド
7 F5 | 7 88.06 cM
始める
142，892，752 bp
終わり
142，931，128 bp
RNA発現パターン Bgee トップ表現
黒質
副腎
視床下部
尾状核
その他の参照発現データ BioGPS その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
テトラヒドロビオプテリン結合
チロシン3-モノオキシゲナーゼ活性
分子状酸素の取り込みまたは還元、1つのドナーとしての還元プテリジン、および1原子の酸素の取り込みを伴う、対のドナーに作用するオキシドレダクターゼ活性
鉄の結合
酸素結合
金属イオン結合
ドーパミン結合
酵素結合
オキシドレダクターゼ活性
鉄イオン結合
鉄の結合
GO：0001948タンパク質結合
アミノ酸結合
モノオキシゲナーゼ活性
タンパク質ドメイン特異的結合
細胞成分
細胞質
サイトゾル
ミトコンドリア
ニューロンの投影
原形質膜の細胞質側 核 シナプス小胞
メラノソーム膜
ターミナルブートン
細胞体
軸索
神経細胞体
滑らかな小胞体
樹状突起
細胞質小胞膜
GO：0016023細胞質小胞
生物学的プロセス
心臓収縮の調節
塩分ストレスへの反応
ステロイドホルモンへの反応
アンフェタミンへの反応
イソキノリンアルカロイド代謝プロセス
亜鉛イオンへの反応
テルペン代謝プロセス
学ぶ
エピネフリン生合成プロセス
シナプス伝達、ドーパミン作動性
概日睡眠/覚醒サイクル
薬物に対する細胞応答
多細胞生物の老化
動物器官の形態形成
成長因子への反応
エタノールへの反応
グルコース刺激に対する細胞応答
フタル酸代謝プロセス
運動行動
光刺激への反応
解剖学的構造の形態形成
ニコチンへの反応
金属イオンへの応答
メモリー
心臓発生
栄養素レベルへの反応
胚性カメラ型眼型形成
社会的行動
マンガンイオンに対する細胞応答
エーテルへの反応
スフィンゴ脂質代謝プロセス
固定ストレスへの応答
ノルエピネフリン生合成プロセス
認知
ドーパミン生合成プロセス
コルチコステロンへの反応
ニコチンに対する細胞反応
アルカロイドに対する細胞応答
交配行動
電気刺激への応答
隔離ストレスへの応答
グリコシド代謝プロセス
芳香族アミノ酸ファミリーの代謝過程
リポ多糖への反応
大脳皮質の発達
ピレスロイドへの反応
色素沈着
ファイトアレキシン代謝プロセス
除草剤への反応
視覚
エストラジオールへの反応
低酸素への反応
有機環状化合物への応答
食行動
成長因子刺激に対する細胞応答
心臓の形態形成
水の剥奪への対応
カテコラミン生合成プロセス
神経伝達物質生合成プロセス
ペプチドホルモンへの反応
音の知覚
活動への反応
脂肪酸代謝プロセス
眼の光受容細胞の発達
殺虫剤への反応
チロシンからのドーパミン生合成プロセス
シナプス小胞へのアミン作動性神経伝達物質の負荷
薬物への反応
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみEntrez7054 21823 Ensembl ENSG00000180176 ENSMUSG00000000214 UniProtP07101 P78428 P24529
RefSeq（mRNA）
NM_000360 NM_199292 NM_199293 NM_009377 RefSeq（タンパク質）
NP_000351 NP_954986 NP_954987 NP_954986.2 NP_954987.2 NP_033403 場所（UCSC）
Chr 11：2.16 – 2.17 Mb
Chr 7：142.89 – 142.93 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/
コンテンツ
1 反応2 構造 3 規制
4 臨床的な意義
5 参考文献
6 参考文献
7 外部リンク
反応
チロシン3-モノオキシゲナーゼ
チロシンヒドロキシラーゼは、Fe 2 +、O
2、およびBH
4を使用して 、チロシンからL -DOPAへの
変換を触媒します。
識別子
EC番号
1.14.16.2
CAS番号
9036-22-0
データベース IntEnz IntEnzビュー
ブレンダ
BRENDAエントリー ExPASy NiceZymeビュー KEGG KEGGエントリー MetaCyc 代謝経路
プリアモス
プロフィール
PDB構造
RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー
AmiGO / QuickGO索 PMC
記事 PubMed 記事 NCBI タンパク質
チロシンヒドロキシラーゼは、L-チロシンがメタ位でヒドロキシル化されてL – 3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L – DOPA）を得る反応を触媒します。この酵素はオキシゲナーゼであり、分子状酸素を使用して基質をヒドロキシル化することを意味します。O 2の酸素原子の1つは、チロシン分子をヒドロキシル化してL -DOPAを取得するために使用され、もう1つは補因子をヒドロキシル化するために使用されます。他の芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ（AAAH）と同様に、チロシンヒドロキシラーゼは通常の条件下で補因子テトラヒドロビオプテリン（BH 4）を使用しますが、他の同様の分子もチロシンヒドロキシラーゼの補因子として機能する可能性が
AAAHは、補因子5，6，7，8-テトラヒドロビオプテリン（BH 4）をテトラヒドロビオプテリン-4a-カルビノールアミン（4a-BH 4）に変換します。生理学的条件下で、4a-BH 4は酵素プテリン-4a-カルビノールアミンデヒドラーゼ（PCD）によってキノノイド-ジヒドロビオプテリン（q-BH 2）に脱水され、この反応で水分子が放出されます。は次に、NAD（P）H依存性酵素のジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）はQ-BH変換2 BHへ戻る4。チロシンヒドロキシラーゼの4つのサブユニットのそれぞれは、活性部位に存在する鉄（II）原子と配位しています。この鉄原子の酸化状態は、酵素反応における触媒ターンオーバーにとって重要です。鉄が酸化されてFe（III）になると、酵素は不活性化されます。
酵素反応の生成物であるL-ドーパは、酵素ドーパデカルボキシラーゼによってドーパミンに変換することができます。ドーパミンは、酵素ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼによってノルエピネフリンに変換される可能性があり、これは、酵素フェニルエタノールN-メチルトランスフェラーゼによってさらに修飾されて、エピネフリンを得ることができる。ので、L -DOPAが神経伝達物質のドーパミン、ノルアドレナリン及びアドレナリンの前駆体であり、チロシンヒドロキシラーゼしたがってに見出される細胞質ゾルこれらを含む全ての細胞のカテコールアミン。チロシンヒドロキシラーゼによって触媒されるこの最初の反応は、カテコールアミンの生成における律速段階であることが示されています。
この酵素は非常に特異的であり、インドール誘導体を受け入れません。これは、カテコールアミンの生成に関与する他の多くの酵素とは異なり、珍しいことです。トリプトファンはチロシンヒドロキシラーゼの基質としては不十分ですが、L-フェニルアラニンをヒドロキシル化してL-チロシンと少量の3-ヒドロキシフェニルアラニンを形成する可能性が 酵素ができ、次いで、さらに触媒するのLを形成する-チロシンL -DOPAを。チロシンヒドロキシラーゼは、L -DOPAを酸化して5-S-システイニル-DOPAまたは他のL -DOPA誘導体を形成するなど、他の反応にも関与している可能性が
構造
そのドメインの2つ、四量体化ドメイン（ピンク）と触媒ドメイン（青）を示すラットのチロシンヒドロキシラーゼ
。調節ドメイン（図示せず）は、酵素の基質も入る画像の右側のどこかに位置
します。
チロシンヒドロキシラーゼは、四量体、4つの同一のサブユニット（ホモ四量体）。各サブユニットは3つのドメインで構成されています。ペプチド鎖のカルボキシル末端には、四量体化を可能にする短いアルファヘリックスドメインが中央の約300アミノ酸が触媒コアを構成し、非共有結合した鉄原子とともに、触媒作用に必要なすべての残基が配置されています。鉄は、2つのヒスチジン残基と1つのグルタミン酸残基によって所定の位置に保持され、非ヘム、非鉄硫黄鉄含有酵素になります。末端アミノ酸〜150アミノ酸が、規制ドメインを構成するには、に、基板のコントロールアクセスに思っ活性部位。ヒトでは、この調節ドメインには4つの異なるバージョンがあり、したがって、選択的スプライシングに応じて4つのバージョンの酵素があると考えられていますが、それらの構造はまだ適切に決定されこのドメインは本質的に構造化されていないタンパク質である可能性が示唆されており、明確に定義された三次構造はありませんが、これまでのところ、この主張を裏付ける証拠は提示されしかしながら、ドメインは二次構造の発生が少ないことが示されており、それは全体的な構造が無秩序であるという疑いを弱めることはありません。四量体化および触媒ドメインに関しては、それらの構造は、X線結晶学を使用してラットチロシンヒドロキシラーゼで発見されました。 これは、その構造がフェニルアラニンヒドロキシラーゼおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの構造と非常に類似していることを示しています。3つが一緒になって相同 芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼのファミリーを構成します。
規制
チロシンヒドロキシラーゼは、カテコールアミン生合成の
律速段階を触媒します
チロシンヒドロキシラーゼ活性は、リン酸化によって短期的に増加します。チロシンヒドロキシラーゼの調節ドメインには、Ser8、Ser19、Ser31、Ser40などの複数のセリン（Ser）残基が含まれており、これらはさまざまなプロテインキナーゼによってリン酸化されます。 Ser40はcAMP依存性プロテインキナーゼによってリン酸化されます。 Ser19（および程度は低いがSer40）は、カルシウム-カルモジュリン依存性プロテインキナーゼによってリン酸化されます。 MAPKAPK2（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ）はSer40を優先しますが、Ser40の約半分の速度でSer19をリン酸化します。 Ser31はERK1およびERK2（細胞外調節キナーゼ1および2）によってリン酸化され、Ser40リン酸化よりも酵素活性の増加は少ない。 Ser19およびSer8でのリン酸化は、チロシンヒドロキシラーゼ活性に直接影響を与えません。しかし、Ser19でのリン酸化は、Ser40でのリン酸化の速度を増加させ、酵素活性の増加につながります。Ser19でのリン酸化は、14-3-3タンパク質を必要とするメカニズムを通じて、活性の2倍の増加を引き起こします。 Ser31でのリン酸化は活性のわずかな増加を引き起こし、ここではメカニズムは不明です。チロシンヒドロキシラーゼは、調節セリンがリン酸化されると、熱による不活性化に対していくらか安定化されます。
チロシンヒドロキシラーゼは主に細胞質ゾルに存在しますが、原形質膜にもある程度見られます。膜結合は、小胞内のカテコールアミンパッキングおよびシナプス膜を介した輸出に関連している可能性がチロシンヒドロキシラーゼの膜への結合は、酵素のN末端領域を含み、14-3-3タンパク質、チロシンヒドロキシラーゼのN末端領域、および負に帯電した間の三者間相互作用によって調節される可能性が膜。
チロシンヒドロキシラーゼはまた、阻害によって調節することができます。Ser40でのリン酸化は、カテコールアミンであるドーパミン、エピネフリン、およびノルエピネフリンによるフィードバック阻害を緩和します。 カテコールアミンは、活性部位の鉄をFe（III）状態でトラップし、酵素を阻害します。
チロシンヒドロキシラーゼの発現は、SRYの発現によって影響を受ける可能性があることが示されています。黒質におけるSRY遺伝子のダウンレギュレーションは、チロシンヒドロキシラーゼ発現の低下をもたらす可能性が
チロシンヒドロキシラーゼの長期調節は、リン酸化メカニズムによっても媒介される可能性がホルモン（例：糖質コルチコイド）、薬物（例：コカイン）、またはcAMPなどのセカンドメッセンジャーはチロシンヒドロキシラーゼの転写を増加させます。リン酸化によるチロシンヒドロキシラーゼ活性の増加は、ニコチンによって最大48時間持続する可能性が チロシンヒドロキシラーゼ活性は、タンパク質合成によって慢性的に（日数）調節されています。
臨床的な意義
チロシンヒドロキシラーゼ欠損症は、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリンの合成障害を引き起こします。それは進行性脳症と予後不良によって表されます。臨床的特徴には、レボドパに最小限または無反応であるジストニア、錐体外路症状、眼瞼下垂、縮瞳、および起立性低血圧が含まれます。これは進行性でしばしば致命的な障害であり、レボドパでは改善できますが治癒することはできません。患者数が少なく、症状が他の疾患と重複しているため、早期の診断と治療は依然として困難である。治療への反応はさまざまであり、長期的および機能的な結果は不明である。疫学、遺伝子型/表現型の相関関係、およびこれらの疾患の結果が患者の生活の質に与える影響についての理解を深めるための基礎を提供し、診断および治療戦略を評価するために、非営利の国際作業グループによって患者登録が確立されました。神経伝達物質関連障害（iNTD）。さらに、チロシンヒドロキシラーゼ酵素活性の変化は、瀬川ジストニア、パーキンソン病、統合失調症などの障害に関与している可能性がある。 チロシンヒドロキシラーゼは、14-3-3タンパク質へのリン酸化依存性結合によって活性化されます。 14-3-3タンパク質は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患にも関連している可能性が高いため、チロシンヒドロキシラーゼとこれらの疾患との間に間接的な関連がアルツハイマー病患者の脳におけるチロシンヒドロキシラーゼの活性は、健康な個人と比較して有意に低下していることが示されています。チロシンヒドロキシラーゼは、自己免疫性多腺性自己免疫症候群（APS）I型の自己抗原でも
パーキンソン病の一貫した異常は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性であり、線条体のドーパミンレベルの低下につながります。チロシンヒドロキシラーゼはドーパミンの生合成における律速段階であるL-ドーパの形成を触媒するため、チロシンヒドロキシラーゼ欠損症はパーキンソン病を引き起こしませんが、スペクトルはドーパミンに似た状態にまで及ぶものの、通常は乳児パーキンソン病を引き起こします-応答性ジストニア。直接病原性酵素はの源であるとしてチロシンヒドロキシラーゼの役割はまた、提案されたH 2 O 2および他の反応性酸素種（ROS）、及びラジカル媒介性損傷のターゲット。L-ドーパは哺乳類のチロシンヒドロキシラーゼによって効果的に酸化され、おそらくL-ドーパの細胞毒性効果に寄与することが実証されています。他の細胞タンパク質と同様に、チロシンヒドロキシラーゼもROSによって誘発される損傷を与える変化の標的となる可能性がこれは、チロシンヒドロキシラーゼへの酸化的損傷の一部が、チロシンヒドロキシラーゼシステム自体によって生成される可能性があることを示唆しています。
チロシンヒドロキシラーゼは、薬剤α-メチル-パラ-チロシン（メチロシン）によって阻害される可能性がこの阻害は、チロシンヒドロキシラーゼによって合成される前駆体L-ドーパ（L -3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン）の欠如により、脳内のドーパミンとノルエピネフェリンの枯渇につながる可能性がこの薬はめったに使用されず、うつ病を引き起こす可能性がありますが、褐色細胞腫や抵抗性高血圧の治療にも役立ちます。文献に記載されている阻害剤の古い例には、オウデノンおよびアクアヤマイシンが含まれます。
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外部リンク
チロシンヒドロキシラーゼ欠損ドーパ応答性ジストニアまたは瀬川症候群および常染色体劣性乳児パーキンソニズムを含むチロシンヒドロキシラーゼ欠損症に関するGeneReviews / NIH / NCBI / UWエントリー
米国国立医学図書館のMedicalSubject Headings（MeSH）のチロシン+ヒドロキシラーゼ
生物学ポータル”