チロシンキナーゼ2

Tyrosine_kinase_2
非受容体型チロシンプロテインキナーゼTYK2は、ヒトではTYK2遺伝子によってコードされる酵素です。 TYK2 利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
3LXN、3LXP、3NYX、3NZ0、3ZON、4GFO、4GIH、4GII、4GJ2、4GJ3、4GVJ、4OLI、4PO6、4PY1、4WOV、5C01、5C03、5F20、5F1Z
識別子
エイリアス
TYK2、IMD35、JTK1、チロシンキナーゼ2、非受容体型チロシンプロテインキナーゼ
外部ID
OMIM：176941 MGI：1929470 HomoloGene：20712 GeneCards：TYK2
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 19番染色体（ヒト）
バンド 19p13.2 始める
10，350，529 bp
終わり
10，380，572 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 9番染色体（マウス）
バンド
9 | 9 A3
始める
21，104，068 bp
終わり
21，131，243 bp
RNA発現パターン Bgee トップ表現
脾臓
血液
脳下垂体
小脳半球
腎皮質
リンパ節
下垂体前葉
その他の参照発現データ BioGPS その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
トランスフェラーゼ活性
ヌクレオチド結合
プロテインキナーゼ活性
1型アンギオテンシン受容体結合
成長ホルモン受容体結合
キナーゼ活性
GO：0001948タンパク質結合
プロテインチロシンキナーゼ活性
ATP結合
非膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ活性
細胞成分
細胞質
サイトゾル 膜 原形質膜の細胞質側の外因性成分
細胞外エクソソーム
細胞骨格 核 生物学的プロセス
細胞分化
GO：0007243細胞内シグナル伝達
リン酸化
膜貫通型受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路
タンパク質のリン酸化
I型インターフェロンを介したシグナル伝達経路の調節
細胞集団増殖の調節
I型インターフェロンシグナル伝達経路
ペプチジル-チロシンの自己リン酸化
自然免疫応答
細胞移動
インターロイキン-12を介したシグナル伝達経路
ペプチジル-チロシンリン酸化
サイトカインを介したシグナル伝達経路
インターロイキン-23を介したシグナル伝達経路
インターロイキン-27を介したシグナル伝達経路
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみEntrez7297 54721 Ensembl ENSG00000105397 ENSMUSG00000032175 UniProtP29597 Q9R117
RefSeq（mRNA）NM_003331 NM_001205312 NM_018793
RefSeq（タンパク質）NP_003322 NP_001192241 NP_061263
場所（UCSC）
19番染色体：10.35 – 10.38 Mb
Chr 9：21.1 – 21.13 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

人間の表示/

マウスの表示/
Tyk2は、記述されたJAKファミリーの最初のメンバーでした（他のメンバーはJAK1、JAK2、およびJAK3です）。これは、IFN-α、IL-6、IL-10、およびIL-12のシグナル伝達に関与しています。

コンテンツ
1 関数
2 炎症における役割
3 臨床的な意義
4 相互作用
5 参考文献
6 参考文献

関数
この遺伝子は、チロシンキナーゼのメンバー、より具体的には、ヤヌスキナーゼ（JAK）タンパク質ファミリーをコードします。このタンパク質は、I型およびII型サイトカイン受容体の細胞質ドメインと結合し、受容体サブユニットをリン酸化することによってサイトカインシグナルを広めます。また、I型とIII型の両方のインターフェロンシグナル伝達経路の構成要素でもこのように、それは抗ウイルス免疫において役割を果たすかもしれません。
サイトカインは、免疫細胞や他の臓器系の細胞の生存、増殖、分化、機能を調節することにより、免疫と炎症において極めて重要な役割を果たします。したがって、サイトカインとその受容体を標的とすることは、そのような障害を治療する効果的な手段です。I型およびII型サイトカイン受容体は、Janusファミリーキナーゼ（JAK）と結合して、細胞内シグナル伝達に影響を与えます。インターロイキン、インターフェロン、ヘモポイエチンなどのサイトカインは、同族の受容体と結合するヤヌスキナーゼを活性化します。
哺乳類のJAKファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、およびチロシンキナーゼ2（TYK2）の4つのメンバーが Jaksとサイトカインシグナル伝達の関係は、インターフェロンI型（IFN-1）シグナル伝達に関与する遺伝子のスクリーニングにより、一連のサイトカイン受容体によって活性化される必須要素としてTyk2が特定されたときに最初に明らかになりました。 Tyk2は、マウスモデルの分析に基づいて以前に認識されていたよりも広く、深遠な機能を持っています。これは、Tyk2が主にIL-12およびI型IFNシグナル伝達で機能することを示しています。Tyk2欠損症は、マウス細胞よりもヒト細胞でより劇的な影響を及ぼします。ただし、IFN-αと-βおよびIL-12シグナル伝達に加えて、Tyk2はIL-23、IL-10、およびIL-6シグナルの伝達に大きな影響を及ぼします。以来、IL-6は、IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、オンコスタチンM（OSM）、繊毛神経栄養因子などのサイトカインの大きなファミリーに共通するgp-130受容体鎖を介してシグナル伝達します。、カルジオトロフィン1、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびLIF、Tyk2もこれらのサイトカインを介したシグナル伝達に影響を与える可能性が最近、IL-12とIL-23がTyk2を活性化するリガンドと受容体のサブユニットを共有することが認識されました。IL-10は重要な抗炎症性サイトカインであり、IL-10 -/-マウスは致命的な全身性自己免疫疾患に苦しんでいます。
Tyk2はIL-10によって活性化され、その欠乏はIL-10を生成して応答する能力に影響を及ぼします。生理学的条件下では、免疫細胞は一般に多くのサイトカインの作用によって調節されており、異なるサイトカインシグナル伝達経路間のクロストークがJAK-STAT経路の調節に関与していることが明らかになっています。

炎症における役割
アテローム性動脈硬化症は、炎症に特徴的な細胞および分子のイベントの結果であることが現在広く受け入れられています。血管の炎症は、炎症を起こした血管によって局所的に産生され、JAK / STAT3経路を介して肝臓でアンジオテンシノーゲン合成を誘導するサイトカインであるIL-6の合成と分泌を誘導するAng-IIのアップレギュレーションによって引き起こされる可能性がチロシンキナーゼ（Jaks 1/2、およびTyk2キナーゼ）に関連するIL-6R鎖動員gp-130と呼ばれる標的細胞上の高親和性膜タンパク質受容体を介して活性化されます。サイトカインIL-4およびIL-13は、慢性的に苦しんでいる喘息患者の肺で上昇します。IL-4 / IL-13複合体を介したシグナル伝達は、JAK-1およびTyk2キナーゼの活性化に関与するIL-4Rα鎖を介して起こると考えられています。関節リウマチにおけるTyk2の役割は、実験的関節炎に耐性のあるTyk2欠損マウスで直接観察されます。 Tyk2 -/-マウスは、少量のIFN-αに対して反応性の欠如を示しましたが、高濃度のIFN-α/βに対しては正常に反応します。 さらに、これらのマウスはIL-6およびIL-10に正常に反応し、Tyk2がIL-6およびIL-10シグナル伝達の媒介に不可欠であり、IFN-αシグナル伝達において主要な役割を果たしていないことを示唆しています。 。Tyk2 -/-マウスは表現型的には正常ですが、Tyk2 -/-マウスから分離されたさまざまな細胞で炎症性チャレンジに対して異常な反応を示します。 Tyk2欠損マクロファージで観察された最も顕著な表現型は、LPSによる刺激による一酸化窒素産生の欠如でした。LPSシグナル伝達の分子メカニズムのさらなる解明により、Tyk2およびIFN-βの欠損がLPS誘発性のエンドトキシンショックに対する耐性をもたらすのに対し、STAT1欠損マウスは感受性があることが示されました。 Tyk2阻害剤の開発は、創薬における合理的なアプローチであるように思われます。

臨床的な意義
この遺伝子の変異は、高免疫グロブリンE症候群（HIES）と関連しています。これは、血清免疫グロブリンEの上昇を特徴とする原発性免疫不全症です。

相互作用
チロシンキナーゼ2は、FYN、 PTPN6、 IFNAR1、 Ku80 およびGNB2L1と相互作用することが示されています。

参考文献
^ GRCh38：Ensemblリリース89：ENSG00000105397 – Ensembl、2017年5月 ^ GRCm38：Ensemblリリース89：ENSMUSG00000032175 – Ensembl、2017年5月 ^ 「HumanPubMedリファレンス：」。米国国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立バイオテクノロジー情報センター、米国国立医学図書館。
^ Krolewski JJ、Lee R、Eddy R、Shows TB、Dalla-Favera R（1990年4月）。「新しいヒトチロシンキナーゼ遺伝子の同定と染色体マッピング」。オンコジーン。5（3）：277–82。PMID 2156206。   ^ “Entrez Gene：TYK2チロシンキナーゼ2″。
^ Stark GR、Kerr IM、Williams BR、Silverman RH、Schreiber RD（1998）。「細胞がインターフェロンにどのように反応するか」。アンヌ。生化学牧師。67（1）：227–64。土井：10.1146 /annurev.biochem.67.1.227。PMID 9759489。   ^ ニコラ、ニコス（1994）。サイトカインとその受容体のガイドブック。オックスフォード：オックスフォード大学出版局。ISBN  0-19-859947-1。
^ 久保M、花田T、芳村A。「サイトカインシグナル伝達と免疫のサプレッサー」。ナット Immunol。4（12）：1169–76。土井：10.1038 / ni1012。PMID 14639467。S2CID 20626224。    ^ Velazquez L、Fellous M、Stark GR、Pellegrini S（1992年7月）。「インターフェロンアルファ/ベータシグナル伝達経路におけるプロテインチロシンキナーゼ」。セル。70（2）：313–22。土井：10.1016 / 0092-8674（92）90105-L。PMID 1386289。S2CID 140206909。    ^ Shaw MH、Freeman GJ、Scott MF、他。。「Tyk2は、IL-10シグナル伝達を媒介し、IFN-γ依存性IL-10再活性化を促進することにより、適応型Th1免疫を負に調節します」。J.Immunol。176（12）：7263–71。土井：10.4049 /jimmunol.176.12.7263。PMID 16751369。   ^ 下田K、加藤K、青木K、他 。「Tyk2は、IL-12を介したT細胞機能に必要ですが、IFNアルファシグナル伝達において制限された役割を果たします」。イミュニティ。13（4）：561–71。土井：10.1016 / S1074-7613（00）00055-8。PMID 11070174。   ^ ロスR; ロス、ラッセル（1999年1月）。「アテローム性動脈硬化症-炎症性疾患」。N.Engl。J.メッド。340（2）：115–26。土井：10.1056 / NEJM199901143400207。PMID 9887164。   ^ Brasier AR、Recinos A、Eledrisi MS。「血管の炎症とレニン-アンギオテンシン系」。動脈硬化。トロンブ。Vasc。Biol。22（8）：1257–66。土井：10.1161 /01.ATV.0000021412.56621.A2。PMID 12171785。   ^ Wills-Karp M。「ヒト喘息の免疫調節不全を理解する上での喘息のマウスモデル」。免疫薬理学。48（3）：263–8。土井：10.1016 / S0162-3109（00）00223-X。PMID 10960667。   ^ Shaw MH、Boyartchuk V、Wong S、Karaghiosoff M、Ragimbeau J、Pellegrini S、Muller M、Dietrich WF、Yap GS。「Tyk2偽キナーゼドメインの自然突然変異は、感染と自己免疫に対するB10.Q / Jマウスの感受性の変化の根底にあります」。手順 国立 Acad。科学 アメリカ。100（20）：11594–9。Bibcode：2003PNAS..10011594S。土井：10.1073 /pnas.1930781100。PMC 208803。PMID 14500783。    ^ Karaghiosoff M、Neubauer H、Lassnig C、Kovarik P、Schindler H、Pircher H、McCoy B、Bogdan C、Decker T、Brem G、Pfeffer K、MüllerM。「Tyk2欠損マウスにおけるサイトカイン応答の部分的障害」。イミュニティ。13（4）：549–60。土井：10.1016 / S1074-7613（00）00054-6。PMID 11070173。   ^ Potla R、Koeck T、Wegrzyn J、Cherukuri S、Shimoda K、Baker DP、Wolfman J、Planchon SM、Esposito C、Hoit B、Dulak J、Wolfman A、Stuehr D、Larner AC。「Tyk2チロシンキナーゼの発現は、初代プロBリンパ球のミトコンドリア呼吸の維持に必要です」。モル。細胞。Biol。26（22）：8562–71。土井：10.1128 /MCB.00497-06。PMC 1636766。PMID 16982690。    ^ Karaghiosoff M、Steinborn R、Kovarik P、KriegshäuserG、Baccarini M、Donabauer B、Reichart U、Kolbe T、Bogdan C、Leanderson T、Levy D、Decker T、MüllerM。「リポ多糖誘発性エンドトキシンショックにおけるI型インターフェロンとTyk2の中心的な役割」。ナット Immunol。4（5）：471–7。土井：10.1038 / ni910。PMID 12679810。S2CID 19745533。    ^ トンプソンJE。「JAKプロテインキナーゼ阻害剤」。ドラッグニュースの展望。18（5）：305–10。土井：10.1358 /dnp.2005.18.5.904198。PMID 16193102。   ^ 峰岸Y、斉藤M、森尾T、渡辺K、上松K、土屋S、高田H、原T、川村N、有賀T、金子H、近藤N、柘植I、八重A、崎山Y、岩田T、別所F、大石T、城K、今井K、小川K、篠原M、藤枝M、脇口H、Pasic S、Abinun M、Ochs HD、Renner ED、Jansson A、Belohradsky BH、Metin A、清水N、水谷S、宮脇徹、野々山聡、烏山秀樹。「ヒトチロシンキナーゼ2欠損症は、自然免疫および獲得免疫に関与する複数のサイトカインシグナルにおけるその必要な役割を明らかにします」。イミュニティ。25（5）：745–55。土井：10.1016 /j.immuni.2006.09.009。PMID 17088085。   ^ Watford WT、O’Shea JJ。「ヒトtyk2キナーゼ欠損症：別の原発性免疫不全症候群」。イミュニティ。25（5）：695–7。土井：10.1016 /j.immuni.2006.10.007。PMID 17098200。   ^ 峰岸Y、烏山H。「高IGE症候群とチロシンキナーゼ2欠損症」。Curr Opin Allergy ClinImmunol。7（6）：506–9。土井：10.1097 /ACI.0b013e3282f1baea。PMID 17989526。S2CID 24042412。    ^ Uddin、S; シャーDA; と言ったY; ポンズS; Colamonici OR; 魚EN ; ホワイトMF; プラタニアスLC（1997年6月）。「p59fynとインターフェロン活性化Jakキナーゼとの相互作用」。生化学。生物物理学。解像度 コミュン。アメリカ。235（1）：83–8。土井：10.1006 /bbrc.1997.6741。ISSN 0006-291X。PMID 9196040。    ^ ええ、A; Uddin S; Krolewski JJ; ジャオH; Yi T; プラタニアスLC（1995年8月）。「インターフェロン依存性チロシンキナーゼTyk-2と造血細胞ホスファターゼとの関連」。J.Biol。化学。アメリカ。270（31）：18179–82。土井：10.1074 /jbc.270.31.18179。ISSN 0021から9258まで。PMID 7629131。    ^ リヒター、MF; デュメニルG; ウゼG; Fellous M; ペレグリーニS（1998年9月）。「インターフェロンアルファ/ベータ受容体成分IFNAR1の結合および発現に対するTyk2JH領域の特異的寄与」。J.Biol。化学。アメリカ。273（38）：24723–9。土井：10.1074 /jbc.273.38.24723。ISSN 0021から9258まで。PMID 9733772。    ^ Kumar、KG Suresh; バルゲーゼベントレー; バネルジーアナミカ; ベイカーダレンP; コンスタンチネスクステファンN; ペレグリーニサンドラ; Fuchs Serge Y。「インターフェロンアルファ受容体の基本的なユビキチン非依存性内在化は、線形エンドサイトーシスモチーフのTyk2媒介マスキングによって防止されます」。J.Biol。化学。アメリカ。283（27）：18566–72。土井：10.1074 /jbc.M800991200。ISSN 0021から9258まで。PMC 2441555。PMID 18474601。     ^ アダム、L; Bandyopadhyay D; クマールR。「インターフェロンアルファシグナル伝達は、p95Vavの核から細胞質への再分布、およびVav、Ku80、およびTyk2を含むマルチサブユニット複合体の形成を促進します」。生化学。生物物理学。解像度 コミュン。アメリカ。267（3）：692–6。土井：10.1006 /bbrc.1999.1978。ISSN 0006-291X。PMID 10673353。    ^ Usacheva、Anna; Tian Xinyong; Sandoval Raudel; サルビデブラ; Levy David; Colamonici Oscar R。「WDモチーフを含むタンパク質RACK-1は、I型IFN受容体シグナル伝達複合体内の足場タンパク質として機能します」。J.Immunol。アメリカ。171（6）：2989–94。土井：10.4049 /jimmunol.171.6.2989。ISSN 0022から1767まで。PMID 12960323。   

参考文献
Firmbach-Kraft I、Byers M、Shows T、etal。（1990）。「tyk2、非受容体型チロシンキナーゼ遺伝子の新しいクラスのプロトタイプ」。オンコジーン。5（9）：1329–36。PMID  2216457。
Partanen J、MäkeläTP、Alitalo R、他 （1991）。「K-562ヒト白血病細胞で発現する推定チロシンキナーゼ」。手順 国立 Acad。科学 アメリカ。87（22）：8913–7。Bibcode：1990PNAS … 87.8913P。土井：10.1073 /pnas.87.22.8913。PMC  55070。PMID  2247464。
Colamonici O、Yan H、Domanski P、他 （1994）。「p135tyk2チロシンキナーゼによるI型インターフェロン受容体のアルファサブユニットへの直接結合およびチロシンリン酸化」。モル。細胞。Biol。14（12）：8133–42。土井：10.1128 /mcb.14.12.8133。PMC  359352。PMID  7526154。
Novak U、Harpur AG、Paradiso L、他 （1995）。「コロニー刺激因子1が誘導するSTAT1およびSTAT3の活性化は、マクロファージではTyk2のリン酸化を伴い、線維芽細胞ではTyk2およびJAK1のリン酸化を伴います」。血。86（8）：2948–56。土井：10.1182 /blood.V86.8.2948.2948。PMID  7579387。
Domanski P、Yan H、Witte MM、他 （1995）。「Tyk-2チロシンキナーゼのホモ二量体化と分子間チロシンリン酸化」。FEBSLett。374（3）：317–22。土井：10.1016 / 0014-5793（95）01094-U。PMID  7589562。S2CID  35032609。
Yetter A、Uddin S、Krolewski JJ、他 （1995）。「インターフェロン依存性チロシンキナーゼTyk-2と造血細胞ホスファターゼとの関連」。J.Biol。化学。270（31）：18179–82。土井：10.1074 /jbc.270.31.18179。PMID  7629131。
丸山K、菅野S（1994）。「オリゴキャッピング：真核生物のmRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドに置き換える簡単な方法」。遺伝子。138（1–2）：171–4。土井：10.1016 / 0378-1119（94）90802-8。PMID  8125298。
Trask B、Fertitta A、Christensen M、他 （1993）。「ヒト19番染色体の蛍光insituハイブリダイゼーションマッピング：540個のコスミドと70個の遺伝子またはDNAマーカーの細胞遺伝学的バンド位置」。ゲノミクス。15（1）：133–45。土井：10.1006 /geno.1993.1021。PMID  8432525。
Platanias LC、Uddin S、Yetter A、他 （1996）。「I型インターフェロン受容体は、インスリン受容体基質2のチロシンリン酸化を仲介します」。J.Biol。化学。271（1）：278–82。土井：10.1074 /jbc.271.1.278。PMID  8550573。
Gauzzi MC、Velazquez L、McKendry R、他 （1996）。「Tyk2のインターフェロンアルファ依存性活性化には、別のキナーゼによる正の調節性チロシンのリン酸化が必要です」。J.Biol。化学。271（34）：20494–500。土井：10.1074 /jbc.271.34.20494。PMID  8702790。
Uddin S、Gardziola C、Dangat A、他 （1996）。「c-cblプロトオンコジーン産物とTyk-2タンパク質チロシンキナーゼとの相互作用」。生化学。生物物理学。解像度 コミュン。225（3）：833–8。土井：10.1006 /bbrc.1996.1259。PMID  8780698。
Zou J、Presky DH、Wu CY、Gubler U（1997）。「インターロイキン-12受容体サブユニットbeta1およびbeta2の細胞質領域とJAKキナーゼ間の異なる関連」。J.Biol。化学。272（9）：6073–7。土井：10.1074 /jbc.272.9.6073。PMID  9038232。
宮川恭子、小田晃、Druker BJ他 （1997）。「トロンボポエチンとトロンビンは、ヒト血小板においてVavのチロシンリン酸化を誘導します」。血。89（8）：2789–98。土井：10.1182 /blood.V89.8.2789。PMID  9108397。
Uddin S、Sher DA、Alsayed Y、他 （1997）。「p59fynとインターフェロン活性化Jakキナーゼとの相互作用」。生化学。生物物理学。解像度 コミュン。235（1）：83–8。土井：10.1006 /bbrc.1997.6741。PMID  9196040。
バーフットMS、ロジャースNC、ワトリングD、他。（1997）。「インターロイキン-4、オンコスタチンM、およびインターフェロンに応答したインスリン受容体基質1のヤヌスキナーゼ依存性活性化」。J.Biol。化学。272（39）：24183–90。土井：10.1074 /jbc.272.39.24183。PMID  9305869。
Gauzzi MC、Barbieri G、RichterMFなど。（1997）。「Tyk2のアミノ末端領域は、インターフェロンアルファ/ベータ受容体の成分であるインターフェロンアルファ受容体1のレベルを維持します」。手順 国立 Acad。科学 アメリカ。94（22）：11839–44。Bibcode：1997PNAS … 9411839G。土井：10.1073 /pnas.94.22.11839。PMC  23625。PMID  9342324。
鈴木恭子、吉友中川健一、丸山健一ほか （1997）。「完全長濃縮および5 ‘末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」。遺伝子。200（1–2）：149–56。土井：10.1016 / S0378-1119（97）00411-3。PMID  9373149。
Ahmad S、Alsayed YM、Druker BJ、Platanias LC（1997）。「I型インターフェロン受容体は、CrkLアダプタータンパク質のチロシンリン酸化を仲介します」。J.Biol。化学。272（48）：29991–4。土井：10.1074 /jbc.272.48.29991。PMID  9374471。
には、パブリックドメインにある米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

 生物学ポータル”