Tyrosine_kinase_inhibitor
Aチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である医薬品ことを阻害する チロシンキナーゼ。チロシンキナーゼは、シグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化に関与する酵素です。タンパク質は、TKIが阻害するステップであるリン酸基をタンパク質に付加することによって活性化されます（リン酸化）。TKIは通常、抗がん剤として使用されます。たとえば、慢性骨髄性白血病の転帰は大幅に改善されています。また、特発性肺線維症などの他の疾患の治療にも使用されています。
Ablキナーゼドメイン（青）と複合体を形成した第2世代Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤
ニロチニブ（赤）の
結晶構造
。ニロチニブは、血液悪性腫瘍である慢性骨髄性白血病（CML）の
治療に使用され それらは、「チロシンリン酸化阻害剤」の略称であるチルホスチンとも呼ばれ、1988年の出版物で造られました。これは、上皮成長因子受容体（EGFR）の触媒活性を阻害する化合物の最初の記述でした。
1988年の研究は、セリンまたはスレオニン残基をリン酸化するプロテインキナーゼを阻害せず、EGFRのキナーゼドメインとEGFRのキナーゼドメインを区別できる、チロシンリン酸化の低分子量阻害剤の体系的な検索と発見の最初の実証でした。インスリン受容体。さらに、チロシンキナーゼドメインが保存されているにもかかわらず、EGFRなどの密接に関連するプロテインチロシンキナーゼとその近縁のHER2を区別するチルホスチンを設計および合成できることが示されました。
コンテンツ
1 医薬品の開発
2 メカニズム
3 も参照してください
4 参考文献
医薬品の開発
さまざまなチロシンキナーゼを目的とした多数のTKIがこれらの化合物の創始者によって生成されており、効果的な抗腫瘍剤および抗白血病剤であることが証明されています。 この研究に基づいて、イマチニブは慢性骨髄性白血病（CML）に対して開発され、その後、EGF受容体を目指してゲフィチニブとエルロチニブが開発されました。ダサチニブは、老化細胞除去薬としてもCMLの治療法としても有効なSrcチロシンキナーゼ阻害剤です。
FGF、PDGF、およびVEGFの受容体の阻害剤であるスニチニブも、VEGF受容体を目的としたTKIに関する初期の研究に基づいています。
AdavosertibはWee1キナーゼ阻害剤であり、難治性固形腫瘍の治療において多数の臨床試験が行われています。しかしながら、骨髄抑制、下痢、および上室性頻脈性不整脈などの毒性は、薬物の毒性と有効性を決定しようとしている間に発生しました。
化学療法またはホルモン療法との併用治療が承認されたFDAのラパチニブも現在、HER2過剰発現乳がんの治療において臨床試験を行っています。 。第I相臨床試験では、この一連の治療に対する反応と劇的な反応が見られ、最も一般的な毒性は下痢でした。
メカニズム
TKIは、4つの異なるメカニズムで動作します。アデノシン三リン酸（ATP）、リン酸化エンティティ、基質、またはその両方と競合するか、アロステリックに作用する、つまり活性部位の外側の部位に結合し、コンフォメーション変化によってその活性に影響を与えることができます。。最近、TKIは、細胞の安定性に依存するCdc37 – Hsp90分子シャペロンシステムへのアクセスをチロシンキナーゼから奪い、ユビキチン化と分解を引き起こすことが示されています。シグナル伝達療法は、非がん性増殖性疾患および炎症状態にも使用できます。例は、特発性肺線維症の治療のためのニンテダニブです。
も参照してください
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤
プロテインキナーゼ阻害剤
参考文献
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