V（D）J組換え – 日本語百科事典辞書

V(D)J_recombination
V（D）J組換えは、T細胞とB細胞の成熟の初期段階でリンパ球の発達中にのみ発生する体細胞組換えのメカニズムです。その結果、B細胞とT細胞にそれぞれ見られる抗体/免疫グロブリンとT細胞受容体（TCR）の非常に多様なレパートリーが得られます。このプロセスは、適応免疫システムの特徴です。
哺乳類のV（D）J組換えは、一次リンパ器官（B細胞の場合は骨髄、T細胞の場合は胸腺）で発生し、ほぼランダムに変数（V）、結合（J）、場合によっては多様性（ D）遺伝子セグメント。このプロセスにより、最終的に免疫グロブリンとTCRの抗原結合領域に新しいアミノ酸配列が生じ、細菌、ウイルス、寄生虫、ワームなどのほぼすべての病原体や「変化した自己細胞」からの抗原の認識が可能になります。がん。認識はまた、本質的にアレルギーである可能性があります（例えば、花粉または他のアレルゲンに）または宿主組織に一致し、自己免疫につながる可能性が
1987年、利根川進は「抗体の多様性を生み出すための遺伝的原理の発見」により、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

コンテンツ
1 バックグラウンド
2 免疫グロブリン
2.1 重鎖 2.2 軽鎖
3 T細胞受容体
4 機構
4.1 主要な酵素と成分 4.2 プロセス
5 も参照してください
6 参考文献
7 参考文献

バックグラウンド
ヒト抗体分子（B細胞受容体を含む）は、重鎖と軽鎖で構成されており、それぞれが定常（C ）領域と可変（V）領域の両方を含み、3つの遺伝子座に遺伝的にコードされています。
免疫グロブリン重鎖の遺伝子セグメントを含む、14番染色体上の免疫グロブリン重鎖（IGH @）。
2番染色体上の免疫グロブリンカッパ（κ）遺伝子座（IGK @）には、免疫グロブリン軽鎖の一部の遺伝子セグメントが含まれています。
22番染色体上の免疫グロブリンラムダ（λ）遺伝子座（IGL @）には、免疫グロブリン軽鎖の残りの遺伝子セグメントが含まれています。
各重鎖または軽鎖遺伝子には、抗体タンパク質の可変領域の3つの異なるタイプの遺伝子セグメントの複数のコピーが含まれています。例えば、ヒト免疫グロブリン重鎖領域は、2つの定常（CμおよびCδ）遺伝子セグメントおよび44の可変（V）遺伝子セグメントに加えて、27の多様性（D）遺伝子セグメントおよび6つの結合（J）遺伝子セグメントを含む。軽鎖遺伝子は、単一（Cκ）または4つ（Cλ）の一定の遺伝子セグメントを持ち、多数のVおよびJ遺伝子セグメントがありますが、D遺伝子セグメントはありません。 DNAの再配列により、各タイプの遺伝子セグメントの1つのコピーが任意のリンパ球に移動し、膨大な抗体レパートリーが生成されます。自己反応性のためにいくつかが削除されますが、およそ3× 1011の組み合わせが可能です。
ほとんどのT細胞受容体は、可変アルファ鎖とベータ鎖で構成されています。T細胞受容体遺伝子は、リンパ球の発達中に再配列されるベータ鎖に複数のV、D、およびJ遺伝子セグメント（およびアルファ鎖にVおよびJ遺伝子セグメント）を含むという点で免疫グロブリン遺伝子に似ています。その細胞に独自の抗原受容体を提供します。この意味でのT細胞受容体は、抗体の抗原結合フラグメントとトポロジー的に同等であり、どちらも免疫グロブリンスーパーファミリーの一部です。
自己免疫反応は、自己反応する細胞を排除することによって防止されます。これは、自己免疫調節因子（AIRE）の機能を介して発現する一連の自己抗原に対して細胞をテストすることにより、胸腺で発生します。免疫グロブリンラムダ軽鎖遺伝子座には、再配列によって失われる可能性のあるタンパク質コード遺伝子が含まれています。これは生理学的メカニズムに基づいており、白血病やリンパ腫の病因ではありません。細胞は、自己反応しない成功した製品を作成する場合は存続します。それ以外の場合は、アポトーシスによって剪定されます。

免疫グロブリン

免疫グロブリン重鎖のV（D）J組換えの単純化した概要

重鎖
発生中のB細胞では、最初に発生する組換えイベントは、重鎖遺伝子座の1つのD遺伝子セグメントと1つのJ遺伝子セグメントの間です。これら2つの遺伝子セグメント間のDNAはすべて削除されます。このDJ組換えの後に、新しく形成されたDJ複合体の上流の領域から1つのV遺伝子セグメントが結合し、再配列されたVDJ遺伝子セグメントが形成されます。VセグメントとDセグメントの間の他のすべての遺伝子セグメントは、細胞のゲノムから削除されます。一次転写物（スプライシングされていないRNA）は、重鎖のVDJ領域と、一定のミュー鎖とデルタ鎖（CμとCδ）の両方を含めて生成されます。（つまり、一次転写産物は、セグメントが含まれていますVDJC μ -C δ）。一次RNAは、Cμ鎖の後にポリアデニル化（ポリA）テールを追加し、VDJセグメントとこの定常遺伝子セグメントの間の配列を削除するように処理されます。このmRNAの翻訳は、IgM重鎖タンパク質の産生につながります。

軽鎖
免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のカッパ（κ）鎖とラムダ（λ）鎖は、軽鎖にDセグメントがないことを除いて、非常によく似た方法で再配列します。言い換えれば、軽鎖の組換えの最初のステップは、一次転写中に定常鎖遺伝子を追加する前に、V鎖とJ鎖を結合してVJ複合体を与えることを含みます。カッパ鎖またはラムダ鎖のいずれかのスプライシングされたmRNAの翻訳により、IgκまたはIgλ軽鎖タンパク質が形成されます。
Igμ重鎖と軽鎖の1つが集合すると、未成熟B細胞の表面に発現する免疫グロブリンIgMの膜結合型が形成されます。

T細胞受容体
胸腺細胞の発達中、T細胞受容体（TCR）鎖は、免疫グロブリンについて説明したものと本質的に同じ順序の組換えイベントのシーケンスを受けます。DからJへの組換えは、TCRのβ鎖で最初に起こります。このプロセスは、Dの接合のいずれかで含むことができるβ Jは、6のいずれか1つの遺伝子セグメントをβ Dの1つのセグメントまたは接合がβ 6つのJのいずれかに2遺伝子セグメントをβ 2つのセグメント。 DJ再結合はVで（上記のように）続いてβ -to-D β J β再構成。Vとの間のすべての遺伝子セグメントは、β -D β -J β新たに形成された複合体中の遺伝子セグメントが削除され、一次転写物（V定常ドメイン遺伝子を組み込んだ合成されるβ -D β -J β -C β）。mRNA転写は、介在する配列をスプライスアウトし、TCRβ鎖の全長タンパク質の翻訳を可能にします。
TCRのアルファ（α）鎖の再配列はβ鎖の再配列に従い、Ig軽鎖について説明したVからJへの再配列に似ています（上記を参照）。β鎖とα鎖の集合により、大部分のT細胞で発現するαβ-TCRが形成されます。

機構

主要な酵素と成分
V（D）J組換えのプロセスは、酵素の多様なコレクションであるVDJリコンビナーゼによって媒介されます。関与する重要な酵素は、組換え活性化遺伝子1および2（RAG）、末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ（TdT）、およびDNA修復のための遍在する非相同末端結合（NHEJ）経路のメンバーであるArtemisヌクレアーゼです。他のいくつかの酵素がこのプロセスに関与することが知られており、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）、X線修復交差補完タンパク質4（XRCC4）、DNAリガーゼIV、非相同末端結合が含まれます。因子1（NHEJ1;セルヌノスまたはXRCC4様因子としても知られる）、最近発見されたXRCC4およびXLFのパラログ（PAXX）、およびDNAポリメラーゼλおよびμ。関与するいくつかの酵素は、リンパ球に特異的である（例えば、RAG、のTdT）、他のものは他の細胞型において見出されても偏在（ながら例えば、NHEJ成分）。
組換えの特異性を維持するために、V（D）Jリコンビナーゼは、変数（V）、多様性（D）、および結合（J）遺伝子セグメントに隣接する組換えシグナル配列（RSS）を認識し、結合します。RSSは、3つの要素で構成されています。7つの保存されたヌクレオチドのヘプタマー、12または23塩基対の長さのスペーサー領域、および9つの保存されたヌクレオチドのノナマーです。RSSの大部分はシーケンスが異なりますが、コンセンサスヘプタマーとノナマーのシーケンスはそれぞれCACAGTGとACAAAAACCです。スペーサー領域の配列はあまり保存されていませんが、長さは高度に保存されています。スペーサー領域の長さは、DNAヘリックスの約1（12塩基対）または2ターン（23塩基対）に対応します。12/23規則として知られているものに従って、組換えられる遺伝子セグメントは通常、異なるスペーサー長のRSSに隣接しています（つまり、1つは「12RSS」を持ち、もう1つは「23RSS」を持ちます）。これは、V（D）J組換えの調節における重要な特徴です。

プロセス
V（D）J組換えは、V（D）Jリコンビナーゼ（RAG1の活性を介して）がコーディング遺伝子セグメント（V、D、またはJ）に隣接するRSSに結合し、最初のDNAの間に一本鎖ニックを作成するときに始まります。 RSSのベース（ヘプタマーの直前）とコーディングセグメント。これは本質的にエネルギー的に中性であり（ATP加水分解の必要はありません）、同じ鎖上に遊離の3 ‘ヒドロキシル基と5’リン酸基が形成されます。反応性ヒドロキシル基は、リコンビナーゼによって配置され、反対側の鎖のホスホジエステル結合を攻撃し、コーディングセグメントのヘアピン（ステムループ）とシグナルセグメントの平滑末端の2つのDNA末端を形成します。現在のモデルでは、組換え中心として知られる複合体において、DNAニッキングとヘアピン形成が両方の鎖で同時に（またはほぼそう）発生します。
鈍いシグナル末端は一緒にフラッシュライゲーションされて、シグナルジョイントとして知られるコーディングセグメント間に介在するすべての配列を含む円形のDNA断片を形成します（本質的に円形ですが、これをプラスミドと混同しないでください）。当初は連続した細胞分裂中に失われると考えられていましたが、シグナルジョイントがゲノムに再侵入し、癌遺伝子を活性化するか、腫瘍抑制遺伝子の機能を中断することによって病状を引き起こす可能性があるという証拠があります。
コーディングの終わりは、最終的に接合部の多様性につながるいくつかのイベントによって、それらの結紮の前にさらに処理されます。 DNA-PKが壊れた各DNA末端に結合し、Artemis、XRCC4、DNAリガーゼIV、ケルヌンノス、およびいくつかのDNAポリメラーゼを含む他のいくつかのタンパク質を動員すると、処理が始まります。 DNA-PKは、自己リン酸化を引き起こす複合体を形成し、アルテミスの活性化をもたらします。コーディングエンドヘアピンは、Artemisのアクティビティによって開かれます。それらが中央で開かれると、平滑末端が生じます。ただし、多くの場合、開口部は「中心から外れて」おり、1本のストランドに余分なベースが残っています（オーバーハング）。これらは、DNA修復酵素がオーバーハングを解決するときに生成される配列のパリンドロームの性質のため、パリンドローム（P）ヌクレオチドとして知られています。アルテミスによるヘアピン開放のプロセスは、V（D）J組換えの重要なステップであり、重症複合免疫不全症（scid）マウスモデルに欠陥が
次に、XRCC4、Cernunnos、およびDNA-PKがDNA末端を整列させ、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）をリクルートします。これは、テンプレートに依存しないDNAポリメラーゼであり、非テンプレート（N）ヌクレオチドをコーディング末端に追加します。追加はほとんどランダムですが、TdTはG / Cヌクレオチドの優先度を示します。すべての既知のDNAポリメラーゼと同様に、TdTは5 ‘から3’の方向で1本の鎖にヌクレオチドを追加します。
最後に、エキソヌクレアーゼは、コーディング末端から塩基を除去することができます（形成された可能性のあるPまたはNヌクレオチドを含む）。次に、DNAポリメラーゼλおよびμは、必要に応じて追加のヌクレオチドを挿入して、両端を結合に適合させます。これは確率過程であるため、PおよびNヌクレオチドの追加とエキソヌクレアーゼによる除去の任意の組み合わせが発生する可能性があります（またはまったく発生しない）。最後に、処理されたコーディング末端は、DNAリガーゼIVによって一緒にライゲーションされます。
これらの処理イベントはすべて、同じ遺伝子セグメントが組換えられた場合でも、非常に可変的なパラトープをもたらします。V（D）J組換えにより、生物もその祖先も以前に遭遇する必要がなかった抗原に対する免疫グロブリンとT細胞受容体の生成が可能になり、発生する新規病原体または頻繁に発生する病原体に対する適応免疫応答が可能になります。変化（例えば、季節性インフルエンザ）。ただし、このプロセスの主な注意点は、最終的なタンパク質産物の正しいアミノ酸配列を維持するために、DNA配列をインフレームのままにする必要があることです。結果として得られるシーケンスがフレーム外の場合、細胞の発達は停止し、細胞は成熟するまで生き残れません。したがって、V（D）J組換えは非常にコストのかかるプロセスであり、厳密に規制および制御する必要があります（そしてそうされています）。

も参照してください
B細胞受容体
T細胞受容体
バーゼル免疫学研究所
チャールズ・M・スタインバーグ
NKT細胞
組換え活性化遺伝子

参考文献
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