ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質

Wiskott–Aldrich_syndrome_protein
ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質（WASPは）502-であるアミノ酸の細胞内で発現されたタンパク質、造血ヒトにおけるによってコードされていることをシステムWAS 遺伝子。非アクティブ状態では、WASpは、C末端近くの配列がN末端近くの領域に結合する自己抑制型コンフォメーションで存在します。その活性化は、CDC42とPIP2がこの相互作用を妨害するように作用し、WASpタンパク質を「開く」ことに依存しています。これにより、Arp2 / 3複合体に結合して活性化するWASpC末端近くのドメインが公開されます。活性化されたArp2 / 3核新しいF-アクチン。
だった
利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
1CEE、1EJ5、1T84、2A3Z、2K42、2OT0
識別子
エイリアス
WAS、SCNX、THC、THC1、WASPA、WASp、IMD2、ウィスコット・アルドリッチ症候群、WASPアクチン核形成促進因子
外部ID
OMIM：300392 MGI：105059 HomoloGene：30970 GeneCards：WAS
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 X染色体（ヒト）
バンド Xp11.23 始める
48，676，596 bp
終わり
48，691，427 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 X染色体（マウス）
バンド
X A1.1 | X 3.65 cM
始める
8，081，453 bp
終わり
8，090，498 bp
RNA発現パターン
その他の参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能
• ホスホリパーゼ結合• GO：00005083 GTPaseレギュレーター活性• SH3ドメイン結合• GO：0001948タンパク質結合• 同一タンパク質結合• アクチン結合• プロテインキナーゼ結合• 小さなGTPase結合• アクチンフィラメント結合
細胞成分
• 細胞質• 細胞間結合• 小胞膜• アクチン細胞骨格• 細胞外エキソソーム• 細胞骨格• サイトゾル• アクチンフィラメント• 核• アクチン皮質パッチ• 二本鎖切断部位• 食細胞小胞
生物学的プロセス
• 防御反応• 食作用に関与するFc-γ受容体シグナル伝達経路• アクチンフィラメント組織化• 細胞運動の負の調節• 血液凝固• Arp2 / 3複合体を介したアクチン核形成の正の調節• アクチンフィラメントベースの動き• エンドソーム輸送• アクチンフィラメント重合• T細胞抗原のプロセシングと提示の調節• 免疫応答• 表皮の発達• アクチンの重合または解重合• T細胞受容体シグナル伝達経路• T細胞の活性化• GO：0048552触媒活性の調節• Rhoタンパク質シグナル伝達• アクチン重合の調節または解重合• アセンブリ膜状仮足の調節• のCdc42タンパク質シグナル伝達• アセンブリストレスファイバーの調節• ストレスファイバの負の調節アセンブリ• 皮質パッチアクチンアセンブリ• エンドサイトーシス• RNAによる転写の正の調節は、IIポリメラーゼ• アクチン核形成の正の調節• アクチン皮質パッチローカライズイオン• タンパク質含有複合体アセンブリ• インターフェロンガンマに対する細胞応答• 相同組換えによる二本鎖切断修復の正の調節• 非相同末端結合による二本鎖切断修復の調節
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみ Entrez7454 22376 Ensembl ENSG00000015285 ENSMUSG00000031165 UniProt P42768 P70315
RefSeq（mRNA）NM_000377 NM_009515
RefSeq（タンパク質）
NP_000368 NP_000368.1 NP_033541 場所（UCSC）
Chr X：48.68 – 48.69 Mb
Chr X：8.08 – 8.09 Mb
PubMed検索
ウィキデータ

人間の表示/

マウスの表示/
WASpは、広く発現しているN-WASP（ニューロンのウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質）、SCAR / WAVE1、WASH、WHAMM、およびJMYを含む遺伝子ファミリーの創設メンバーです。 WAML（WASPおよびMIMのような）、WAWH（WH1ドメインのないWASP）、およびWHIMP（膜突起のWAVEホモロジー）が最近発見されました。

コンテンツ
1 構造と機能
2 臨床的な意義
3 相互作用
4 も参照してください
5 参考文献
6 参考文献
7 外部リンク

構造と機能
ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS）ファミリーのタンパク質は、同様のドメイン構造を共有しており、細胞表面の受容体からアクチン細胞骨格へのシグナル伝達に関与しています。いくつかの異なるモチーフの存在は、それらがいくつかの異なる刺激によって調節され、複数のタンパク質と相互作用することを示唆しています。これらのタンパク質は、直接的または間接的に、アクチンフィラメントの形成を調節することが知られている低分子量GTPase CDC42、および細胞骨格組織化複合体、Arp2 / 3と結合します。
WASpファミリータンパク質には、WASp、N-WASp、SCAR / WAVE、WHAMM、およびWASHが含まれます。これらの5つは、アクチン核形成複合体（ARP2 / 3）と相互作用するC末端VCA（ベルプロリン、中央、酸性）ドメインを共有します。ターミナルドメインが異なります。WASpとN-WASPは類似体であり、N末端EVH1ドメイン、C末端VCAドメイン、中央のBドメインとGBD（GTP結合ドメイン）ドメインが含まれています。WASpは造血細胞でのみ発現し、ニューロンのWASp（N-WASp）は遍在的に発現します。N-WASpには、その調整に不可欠な出力領域と制御領域が含まれています。出力領域はVVCAドメインと呼ばれます。タンパク質のC末端に向かって位置し、4つのモチーフが含まれています。2つのベルプロリン相同性モチーフ（VV）がアクチンモノマーに結合し、それらをArp2 / 3に送達します。中央ドメイン（C）はかつてコフィリンに結合すると考えられていましたが、現在はVドメインとアクチンモノマー間の相互作用、およびAドメインとArp2 / 3間の相互作用を強化すると考えられています。酸性モチーフ（A）はArp2 / 3に結合します。単独では、VCA領域は構成的にアクティブです。ただし、完全長のN-WASpでは、制御領域がVCAドメインのアクティビティを抑制します。制御領域は、N-WASpのN末端に制御領域には、CDC42結合ドメイン（GBP）とPIP2結合ドメイン（B）が含まれており、どちらもN-WASpの適切な調節に重要です。 CDC42とPIP2の協調的結合は、N-WASpの自己抑制を緩和し、Arp2 / 3にアクチン重合を実行させます。 WASp相互作用タンパク質（WIP）はWASp N末端ドメイン（WH1）と相互作用し、分解を防ぎ、自己抑制性コンフォメーションを安定化します。
CDC42とPIP2がない場合、N-WASpは非アクティブでロックされたコンフォメーションになります。 CDC42とPIP2の両方の協調的結合は、自己抑制を緩和します。CDC42とPIP2の協調的結合は熱力学的に有利です。一方の結合は、もう一方の結合を強化します。 CDC42とPIP2は、N-WASp-Arp2 / 3複合体を原形質膜に局在化します。この局在化により、アクチンポリマーが原形質膜を押し通して、細胞の運動性に必要な糸状仮足を形成できるようになります。
WASpは、骨髄およびリンパ系免疫細胞のさまざまな機能に必要です。食作用やポドソーム形成など、これらの多くは、アクチンフィラメントの重合の調節におけるその役割に関連しています。WASPの他の機能は、抗原受容体またはインテグリンの関与の下流で効果的なシグナル伝達複合体を組み立てるための足場タンパク質としてのその活性に依存しています。特にNK細胞では、NK細胞の細胞毒性のためにシナプス形成と免疫シナプスへのパーフォリンの極性化に関与しています。WASpが存在しないか変異している場合、T細胞とB細胞の免疫シナプスの形成、およびTCR / BCRの下流シグナル伝達も影響を受けます。

臨床的な意義
ウィスコット・アルドリッチ症候群は、免疫調節不全と微小血小板減少症を特徴とするまれな遺伝性のX連鎖劣性疾患であり、WASp遺伝子の変異によって引き起こされます。WASPの遺伝子産物は、造血細胞、シグナリングショー及びWAS患者における細胞骨格の異常でのみ発現する細胞質タンパク質です。代替プロモーターの使用の結果として生じ、異なる5’UTR配列を含む転写変異体が記載されていますが、その完全長の性質は不明です。
スズメバチは積であるWASP、そしてにおける変異WASPは、ウィスコット・アルドリッチ症候群（主に含む症状を有する男性に影響を与えることX連鎖疾患につながる可能性血小板減少症、湿疹、再発性感染症、および小型の血小板がこれらの患者において）タンパク質は通常、大幅に減少しているか、存在しません。WASpに影響を与える他の不活性化の少ない変異は、X連鎖血小板減少症、またはXLTを引き起こします。ここでは、通常、フローサイトメトリーで検出可能なタンパク質レベルが古典的なWASを引き起こす突然変異の大部分はタンパク質のWH1ドメインにあり、これらの突然変異はWASp相互作用タンパク質との結合に影響を及ぼします。 GBDドメインに位置する突然変異は、自己抑制を破壊し、構成的に活性な折りたたまれていないタンパク質をもたらします。WASやXLTとは異なり、この場合のWASpは存在し、アクティブです。活性化されたWASpは、アクチンフィラメントの核局在化を引き起こし、これは、早期のアポトーシス、異数性、および細胞質分裂の失敗につながる可能性がこれは、順番に、骨髄異形成とX連鎖好中球減少症を引き起こします。
ウィスコット・アルドリッチ症候群の前向き遺伝子治療であるOTL-103は、レンチウイルスベクターでトランスフェクトされた自己 CD34 +リンパ球を使用して機能的なWASpを生成します。 2021年6月28日の時点で、OTL-103はイタリアのミラノにあるサンラファエレ病院で第I / II相臨床試験を受けていました。

相互作用
ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質は、以下と相互作用することが示されています。
CDC42、 RKL、 GFR、
FGR、
FYN、
Grb2、 TK TSN2、
NCK1、 PIK3R1、 PLCG1、 PSTPIP1、 Src、
TRIP10、および
WIPF1。

も参照してください
ウィスコット・アルドリッチ症候群のような
コルタクチン

参考文献
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外部リンク
コモンズには、ウィスコットアルドリッチ症候群に関連するメディアが
MBInfo-WASPおよびその他の核生成促進要因
ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS）、X連鎖性血小板減少症（XLT）、X連鎖性先天性好中球減少症（XLN）などのWAS関連障害に関するGeneReviews / NIH / NCBI / UWエントリ
人間のオンラインメンデリアン継承（OMIM）：300392
人間のオンラインメンデリアン継承（OMIM）：313900
Wiskott-Aldrich + Syndrome + Protein at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings（MeSH）
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP42768（ウィスコットアルドリッチ症候群タンパク質）。