YAP1
YAPまたはYAP65としても知られるYAP1（はい関連タンパク質1）は、細胞増殖に関与する遺伝子の転写を活性化し、アポトーシス遺伝子を抑制することにより、転写調節因子として機能するタンパク質です。YAP1はHippoシグナル伝達経路で阻害され、臓器サイズと腫瘍抑制の細胞制御を可能にします。YAP1は、YesおよびSrcタンパク質チロシンキナーゼのSH3ドメインと結合する能力によって最初に同定されました。 YAP1 は強力な癌遺伝子であり、さまざまなヒトの癌で増幅されます。 YAP1 利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB
PDBIDコードのリスト
1JMQ、1K5R、1K9Q、1K9R、2LAW、2LAX、2LAY、2LTV、2LTW、3KYS、3MHR、4RE1、4REX
識別子
エイリアス
YAP1、COB1、YAP、YAP2、YAP65、YKI、Yes関連タンパク質1、Yap、Yes1関連転写レギュレーター
外部ID
OMIM：606608 MGI：103262 HomoloGene：4452 GeneCards：YAP1
遺伝子の位置（ヒト） Chr。 11番染色体（ヒト）
バンド 11q22.1 始める
102，110，447 bp
終わり
102，233，424 bp
遺伝子の位置（マウス） Chr。 9番染色体（マウス）
バンド
9 | 9 A1
始める
7，931，999 bp
終わり
8，004，596 bp
遺伝子オントロジー
分子機能
• GO：0001106転写コリプレッサー活性• GO：0001948タンパク質結合• タンパク質ヘテロ二量体化活性• GO：0000980 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合• クロマチン結合• GO：0001105転写コアクチベーター活性• タンパク質C末端結合• プロリンに富む領域の結合• 転写因子の結合
細胞成分
• 細胞質• 核質• 核• 転写調節因子複合体• 細胞質ゾル• 膜
生物学的プロセス
• 転写調節、DNAテンプレート• 接触阻害• 転写、DNAテンプレート• DNA損傷刺激に対する細胞応答• ガンマ放射線に対する細胞応答• RNAから転写開始はIIプロモーターポリメラーゼ• 細胞集団の増殖• 神経発生の調節• の負の調節を核酸テンプレート転写• 転写の正の調節、DNAを鋳型• 造血幹細胞の分化の調節• プロゲステロンに応答• 細胞内のエストロゲン受容体シグナル伝達経路の正の調節• プロゲステロン受容体のシグナル伝達経路• 細胞形態形成• 脈管• 胎児の心臓の管の形態形成• 細胞集団増殖の正の調節• ケラチノサイト増殖の調節• ケラチノサイト分化• 上皮細胞分化の負の調節• ノトコード発達• 体細胞幹細胞集団の維持• カバシグナル伝達• 細胞集団増殖の調節 配給• RNAポリメラーゼIIによる転写の正の調節• 器官成長の正の調節• 傍軸中胚葉の発達• 外側中胚葉の発達• 肺分岐に関与する芽の伸長• 肺上皮細胞の分化• 標準的なWntシグナル伝達経路の調節• レチノイン酸に対する細胞応答• 幹細胞増殖の調節•後 腎腎尿細管上皮細胞分化の調節• 標準的なWntシグナル伝達経路の正の調節• 幹細胞集団維持の正の調節• 幹細胞分化の負の調節• 外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節• タンパク質含有複合体アセンブリ• 組織ホメオスタシス• 心臓プロセス• 心臓筋細胞増殖の正の調節• 心筋組織再生• 遺伝子発現の調節
出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
種族
人間
ねずみ Entrez10413 22601 Ensembl ENSG00000137693 ENSMUSG00000053110 UniProt P46937 P46938
RefSeq（mRNA）
NM_001130145 NM_001195044 NM_001195045 NM_001282097 NM_001282098
NM_001282099 NM_001282100 NM_001282101 NM_006106 NM_001171147 NM_009534 RefSeq（タンパク質）
NP_001123617 NP_001181973 NP_001181974 NP_001269026 NP_001269027
NP_001269028 NP_001269029 NP_001269030 NP_006097 NP_001164618 NP_033560 場所（UCSC）
Chr 11：102.11 – 102.23 Mb
Chr 9：7.93 – 8 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
人間の表示/
マウスの表示/
コンテンツ
1 構造2 関数 3 規制
3.1 生化学的規制 3.2 メカノトランスダクティブレギュレーション
4 発癌性の役割
5 臨床的な意義
5.1 創薬ターゲットとして
6 外部リンク
7 参考文献
構造
YAP1アイソフォームのモジュラー構造
YAP1遺伝子のクローニングにより、WWドメインとして知られるモジュラータンパク質ドメインの同定が容易になりました。 YAP1遺伝子産物の2つのスプライスアイソフォームが最初に同定され、YAP1-1およびYAP1-2と名付けられました。これらは、WWドメインをコードする余分な38アミノ酸の存在によって異なりました。 WWドメインとは別に、YAP1のモジュラー構造には、アミノ末端にプロリンに富む領域が含まれ、その後にTID（TEAD転写因子相互作用ドメイン）が続きます。次に、YAP1-1アイソフォームに存在する単一のWWドメインと、YAP1-2アイソフォームに存在する2つのWWドメインに続いて、SH3-BM（Src Homology 3結合モチーフ）が SH3-BMに続くのは、TAD（転写活性化ドメイン）とPDZドメイン結合モチーフ（PDZ-BM）です（図1）。
関数
YAP1は転写コアクチベーターであり、その増殖および発癌活性は、細胞増殖を促進しアポトーシスを阻害する遺伝子をアップレギュレートする転写因子のTEADファミリーとの関連によって促進されます。 RUNX、 SMAD、 p73、 ErbB4、 TP53BP、 LATS1 / 2、など、YAP1の他のいくつかの機能パートナーが特定されました。] PTPN14、 AMOT、 およびZO1 / 2。 YAP1とその密接なパラログであるTAZ（WWTR1）は、カバ腫瘍抑制経路の主なエフェクターです。経路が活性化されると、YAP1とTAZはセリン残基でリン酸化され、14-3-3タンパク質によって細胞質に隔離されます。 Hippo経路が活性化されていない場合、YAP1 / TAZは核に入り、遺伝子発現を調節します。
Birc2、Birc5、結合組織成長因子（CTGF）、アンフィレグリン（AREG）、Cyr61、Hoxa1、Hoxc13など、いくつかの遺伝子がYAP1によって制御されていることが報告されています。
YAP / TAZは、剛性センサーとして機能し、Hippoシグナル伝達カスケードとは独立してメカノトランスダクションを調節することも示されています。
YAPとTAZは転写コアクチベーターであるため、DNA結合ドメインはありません。代わりに、核内にあるとき、それらは、Hippo経路の主な転写出力を媒介する配列特異的転写因子であるTEAD1-4を介して遺伝子発現を調節します。 YAP / TAZとTEADの相互作用は、転写抑制因子として機能するTEAD / VGLL4相互作用を競合的に阻害し、積極的に解離します。 YAP過剰発現を伴うマウスモデルは、TEAD標的遺伝子発現のアップレギュレーションを示し、その結果、前駆細胞の増殖と組織の異常増殖が増加することが示されています。
規制
生化学的規制
左側では、シグナル伝達カスケードが不活性化されているため、YAPは転写のために核に容易に局在します。右側では、シグナルカスケードによりYAPが細胞質に局在し、転写が妨げられます。
生化学的レベルでは、YAPはHippoシグナル伝達経路の一部であり、それによって調節されます。Hippoシグナル伝達経路では、キナーゼカスケードがTAZの「不活性化」とともにその「不活性化」を引き起こします。このシグナル伝達カスケードでは、TAOキナーゼはSte20様キナーゼであるMST1 / 2をそれらの活性化ループ（MST1の場合はThr183、MST2の場合はThr180）でリン酸化します。 次に、アクティブなMST1 / 2は、LATS1 / 2の動員とリン酸化を支援する足場タンパク質であるSAV1とMOB1A / Bをリン酸化します。 LATS1 / 2は、MAP4Kの2つのグループによってリン酸化されることも 次に、LATS1 / 2はYAPとTAZをリン酸化し、14-3-3と結合させ、YAPとTAZの細胞質内隔離をもたらします。この経路の活性化の結果は、YAP / TAZが細胞核に入るのを制限することです。
メカノトランスダクティブレギュレーション
さらに、YAPは、細胞外マトリックス（ECM）の剛性、ひずみ、せん断応力、接着領域などの機械的手がかり、細胞骨格の完全性に依存するプロセスによって制御されます。これらの機械的に誘発された局在化現象は、核の平坦化によって誘発された孔径の変化、機械感受性核膜イオンチャネル、機械的タンパク質安定性、または他のさまざまな要因の結果であると考えられています。これらの機械的要因は、核の軟化およびより高いECM剛性を介して特定のがん細胞にも関連している。 この枠組みの下では、癌細胞の核軟化表現型は力に応答して核の平坦化を促進し、YAP局在化を引き起こし、発癌細胞におけるその過剰発現と増殖の促進を説明できる。さらに、インテグリンシグナル伝達の増強により腫瘍で一般的に見られるより高いECM剛性表現型は、細胞と核を平らにし、再びより高いYAP核局在化を引き起こす可能性が同様に、ラミンAの過剰発現などのさまざまな刺激の結果としての核硬化の反対の効果は、核のYAP局在化を減少させることが示されています。
発癌性の役割
癌の進行におけるHippoシグナル伝達経路の役割に関する最近の発見は、大きな期待と関心に拍車をかけました。 YAPおよびTAZの過剰活性化は多くの癌で広く観察されており、YAP / TAZを介した転写活性は異常な細胞増殖の発生に関係している。 しかしながら、YAPは癌原遺伝子として同定されているが、最近の研究では、細胞の状況に応じて腫瘍抑制因子としての機能も示されている。
臨床的な意義
YAP1遺伝子のヘテロ接合性機能喪失型変異は、難聴、口唇裂、知的障害、腎疾患などの眼球外の特徴を伴うまたは伴わない主要な眼の奇形を伴う2つの家族で確認されています。
カバ/ YAPシグナル伝達経路は、脳虚血/再灌流傷害後の血液脳関門の破壊を緩和することにより、神経保護効果を発揮する可能性が
創薬ターゲットとして
YAP1癌遺伝子は、新しい抗がん剤の開発のターゲットとして機能します。 YAP1-TEAD複合体を破壊するか、WWドメインの結合機能をブロックする小さな化合物が同定されています。 これらの小分子は、増幅または過剰発現されたYAP癌遺伝子を保有する癌患者の治療法を開発するためのリード化合物を表しています。
外部リンク
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP46937（ヒト転写コアクチベーターYAP1）。
UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP46938（マウス転写コアクチベーターYAP1）。
参考文献
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