ZTTK_syndrome
ZTTK症候群（朱-徳田-竹ノ内-キム症候群）は、SON遺伝子の遺伝子変異によってヒトに引き起こされるまれな病気です。一般的な症状には、中等度から重度の知的障害および発達遅延が含まれます。
ZTTK症候群
他の名前
Z HU- T okita- T akenouchi- K IM症候群
特徴的な異常には、大脳皮質の奇形、視力障害、筋骨格異常、先天性欠損症などが SON遺伝子に変異がある個人は、これらの特徴をすべて示すとは限りません。ただし、SON機能喪失（LoF）バリアントは、臨床的に区別される表現型を引き起こすようです。
コンテンツ
1 徴候と症状
1.1 眼の特徴 1.2 顔の特徴 1.3 全身の特徴 1.4 中枢神経系 1.5 生理学的
2 遺伝学
2.1 SON遺伝子の対立遺伝子変異体 2.2 SON遺伝子の構造
3 機構
3.1 RNAスプライシングにおけるSONの役割 3.2 胚発生におけるSONの役割 3.3 RNAスプライシングと胚発生に対するSONハプロ不全の影響
4 診断
4.1 脳イメージング 4.2 全エクソームシーケンス
5 処理
6 参考文献
徴候と症状
ZTTK症候群の患者に関連する主な兆候と症状には、眼、顔、全身の特徴が含まれます。
眼の特徴
ZTTK症候群の特徴的な眼の特徴は、深い眼瞼裂、下向きの眼瞼裂、および水平眉毛です。 ZTTK症候群の子供は、視神経萎縮や脳の視覚障害などの視力の問題を呈し、視力反応が低下する可能性が 斜視; 物体を見ているときの目のずれまたは交差、直接遠視; 遠視、および眼振; 反復的で制御されていない動きをする目が頻繁に存在します。
顔の特徴
ZTTK症候群の人は、特徴的な軽度から中等度の顔面異形症を持っています。明確な顔の特徴には、顔の非対称性、耳介低位、顔面中央部の収縮、前頭隆起、陥没した、または広い鼻梁、滑らかなまたは短い人中が含まれます。
全身の特徴
マルチシステムの異常は、ZTTK症候群で一般的です。ZTTK症候群と診断された個人の大多数は、泌尿生殖器および奇形、心臓の欠陥、口唇裂などの先天性奇形を示します。
心房中隔の菲薄化、心室中隔欠損症、動脈管開存症、異形成性腎臓、肺と胆嚢の形成不全などの先天性欠損症も指摘されています。全身筋骨格異常はhemivertebrae、を含む、ZTTK症候群患者において観察されている側弯症または脊柱後弯症、拘縮、関節弛緩、関節過剰運動および筋緊張低下。新生児期中、持続的な摂食困難は、ZTTK症候群のほとんどの個人の成長障害および低身長と関連しています。
中枢神経系
発達遅延はZTTK症候群の患者によく見られ、年齢とともに知的障害の重症度を徐々に増加させるようです。粗大で細かい運動技能、ならびに流暢で受容的な言語技能の発達は、発達年齢が遅れていることが示されています。巨頭症と脳の白質の異常も観察されています。発作は、1歳から6歳の間に発症することがよく
生理学的
SON遺伝子の変異は、ZTTK症候群の新生児の代謝とミトコンドリア機能に影響を与える可能性が代謝スクリーニングにより、ZTTK症候群の個人におけるミトコンドリア機能障害とO-グリコシル化欠陥が確認されました。 ZTTK症候群患者で同定された免疫グロブリンAおよび/または免疫グロブリンGのレベルの低下は、凝固異常をもたらしました。
遺伝学
ZTTK症候群は、SON遺伝子のヘテロ接合変異によって引き起こされます。常染色体優性疾患として、SON突然変異を持っている親を持つ子供は突然変異を受け継ぐリスクが50％ただし、影響を受けた個人の大多数はSON遺伝子にdenovo変異があり、ZTTK症候群は子供に受け継がれ
SON遺伝子の対立遺伝子変異体
ZTTK症候群の多くの個体が同定されているヘテロデノボ4塩基対欠失のために 、 SON遺伝子におけるエキソン3におけるデノボ突然変異エキソンおよびデノボ2基点挿入、アルギニン/セリン（RS）ドメインでハプロ不全またはフレームシフトおよび早期終了をもたらす。サンプリングされた患者の末梢血細胞は、ハプロ不全と一致して、変異RNA転写物のレベルの低下を確認しました。観察された他の突然変異には、ナンセンス突然変異、アミノ酸のインフレーム欠失、および遺伝子全体の欠失が含まれます。 SON遺伝子のエクソン3におけるdenovoヘテロ接合性1塩基点重複およびエクソン4における1塩基点欠失は、フレームシフトおよび早期終了をもたらした。親のDNAは、denovo突然変異がZTTK症候群の患者に一般的であることを確認しました。 ZTTK症候群の表現型の症状に見られるように、SON遺伝子のdenovo LoF変異およびハプロ不全は、胚発生中に深刻な発生奇形を引き起こすことが示されています。
SON遺伝子の構造
SONは、2426個のアミノ酸と反復配列からなる大きなタンパク質です。 SONは、核スペックルのヒト染色体領域21q22.11内に位置し、12個のエクソンで構成されています。 SON遺伝子のエクソン3は特に大きく、コード領域全体の82％を占めています。 ZTTK症候群の個人に見られるSON変異体の大部分は、エクソン3に局在しています。
機構
ヒト胚性幹細胞（hESC）の多能性と細胞周期の進行を維持するためのイントロン保持とエクソンスキッピングを介したRNAスプライシングの調節におけるスプライセオソーム関連遺伝子SONの役割。
RNAスプライシングにおけるSONの役割
SON遺伝子は、 DNAおよびRNAに結合することができるSONタンパク質をコードします。 SONタンパク質は主に核スペックルに局在し、転写、細胞周期調節、プレメッセンジャーRNA（mRNA）スプライシングの核内組織化などのさまざまな細胞プロセスに関与しています。
SONには、RSリッチドメイン、Gパッチドメイン、二本鎖RNA結合モチーフなどのさまざまなドメインが含まれています。 これらのドメインの存在は、SONが構成的および選択的スプライシングを仲介するために必要です。 RSリッチドメインは、プレmRNAプロセッシングファクターを備えた核スペックルにSONを局在化させる働きをします。核スペックルにおけるSONの機能ドメインおよび特異的局在は、プレmRNAスプライシングにおけるその役割を示しています。
SONは、エクソンの選択的スプライシングでも重要な役割を果たします。SONは、弱い構成的および選択的スプライシング部位のRNAスプライシングの効率を確保することにより、ゲノムの安定性に必要です。SON依存性の細胞周期遺伝子は弱い5 ‘または3’スプライス部位を持ち、効率的なスプライシングとスプライセオソーム認識を確実にするためにSONに依存しています。
胚発生におけるSONの役割
SON遺伝子も開発中に重要な役割を果たします。SONは未分化幹細胞で優先的に発現します。 SONの枯渇は、幹細胞の分化をもたらします。
ヒト胚性幹細胞（hESC）は、多能性として知られる特定の種類の細胞への系統特異的な分化を受けることができます。 hESCなどの多能性幹細胞は原腸陥入して3つの胚葉を生じさせる可能性が
胎児組織におけるSON発現の有意なレベルは、多能性維持遺伝子のスプライシングに影響を与えることにより、胚発生中の細胞増殖および/または分化におけるSONの調節的役割を示唆しています。 SON因子やエピジェネティック修飾因子などの転写因子の発現は、遺伝子がRNAスプライシングを受けて成熟RNA転写物を作成することを保証することにより、hESCの多能性を調節します。
SON遺伝子は、細胞周期タンパク質TUBG1をコードする転写産物とhESC多能性を維持する遺伝子のRNAスプライシングに必要です。hESCのPRDM14、OCTA、E4F1およびMED24。 OCT4はhESCのコア転写回路に関与しているため、OCT4の誤調節は細胞分化を誘導します。PRDM14は多能性レギュレーターであり、MED24は多能性の維持に不可欠なメディエーター複合体です。野生型ESCでは、PRDM14やOCT4などの多能性調節遺伝子のRNA転写産物にSONが結合すると、正しいスプライシングと多能性の維持がもたらされます。
RNAスプライシングと胚発生に対するSONハプロ不全の影響
SONのダウンレギュレーションは、有糸分裂レギュレーター転写産物の調節に影響を与え、細胞の生存と発生過程に欠陥を引き起こす可能性が SONの枯渇は細胞増殖の低下を引き起こし、 微小管プロセスの乱れと紡錘体極分離の乱れを引き起こし、中期での有糸分裂停止と重度のゲノム完全性障害を引き起こします。 機能的なSONのない有糸分裂細胞は、二本鎖DNA切断と小核形成を増加させました。その結果、ゲノムの安定性と細胞周期の調節が損なわれ、ZTTK症候群患者の多臓器不全の発症に寄与します。
SON遺伝子の異常なスプライシングとdenovoヘテロ接合LoF変異は、遺伝子発現のプロセスを混乱させ、SONハプロ不全を引き起こす可能性が SONハプロ不全のZTTK症候群患者は、神経細胞の遊走、代謝過程、脳の神経発達に必要な多数の遺伝子のmRNA発現の低下と異常なRNAスプライシング産物を示します。
ZTTK症候群の罹患者からのRNA分析により、ニューロンの移動と皮質組織化（TUBG1、FLNA、PNKP、WDR62、PSMD3、HDAC6）および代謝（PCK2、PFKL、IDH2、ACY1、およびADA）に不可欠な遺伝子のダウンレギュレーションが確認されました。 SONを介した異常なRNAスプライシングは、誤ってスプライシングされた転写産物の蓄積に起因します。誤ってスプライシングされたRNA産物は、有意なイントロン保持（TUBG1、FLNA、PNKP、WDR62、PSMD3、PCK2、PFKL、IDH2、およびACY1）およびエクソンスキッピング（HDAC6およびADA）によって引き起こされます。対照的に、ZTTK症候群の個人の親は、誤ってスプライシングされたRNA産物がないことを示しています。
SONの枯渇は、多能性因子であるOCT4、PRDM14、MED24、およびE4F1の異常なスプライシングをダウンレギュレーションして引き起こし、hESCの自発的分化とそれに続く広範な細胞死を引き起こします。 SONはイントロンスプライシング活性化因子として作用するため、SONの枯渇は、細胞周期の調節遺伝子およびhESCアイデンティティにおけるhESCのイントロン保持およびエクソンスキッピングの増加につながります。 SON遺伝子および/またはSONハプロ不全の突然変異は、SONを介したRNAスプライシングを損ない、ZTTK症候群の個人で観察される複雑な発達障害の一因となる。誤ったSON機能は、ZTTK症候群の個人の発達障害および臓器異常の基本となる、下流標的の不十分な産生、ゲノム不安定性、および細胞周期進行の混乱を引き起こします。たとえば、ZTTK症候群の個人で観察されるFLNAハプロ不全は、まれな脳障害である脳室周囲結節性異所性の主な原因です。TUBG1のdenovoLoF変異は、影響を受けたZTTK症候群の個人におけるSONを介したRNAスプライシングの低下により、小頭症および皮質奇形を引き起こす可能性が
SONハプロ不全が胚発生に及ぼす影響は、ゼブラフィッシュの動物モデル（Daniorerio）でも研究されています。尾が曲がったり、短くなったり、節くれだったり、体軸が変形した大規模な体の湾曲、眼の奇形、小頭症など、さまざまな発達障害が観察されました。長期間生存した胚は、脳浮腫を伴う脊髄奇形などのより重篤な表現型を示し、罹患したZTTK症候群の個体で観察される特徴を模倣します。
診断
脳イメージング
ZTTK症候群の早期診断は、脳の画像診断によって判断できます。ZTTK症候群患者の脳の磁気共鳴画像法（MRI）は、重大な異常を明らかにしました。
多小脳回を含む異常な旋回パターンが見られました。脳内の多くの異常に小さなひだ、単純化されたgyria; 脳回の数の減少と浅い外観、および脳室周囲結節性異所性; 胎児の脳の初期の発達中にニューロンが適切に移動できない。
脳室拡大はまたMRIで観察することができる側脳室が胎児に拡張したとZTTK症候群の個体における発達の遅れに貢献することができるになります。 ZTTK症候群患者に見られるもう1つの一般的な特徴は、胎児の発育中に現れる小脳の構造的欠陥であり、ZTTK症候群患者の視力障害、脊柱側弯症、または後弯症につながる可能性のあるアーノルド・キアリ奇形です。
ZTTK症候群の個人のMRIスキャンで見られる他の病理学的特徴には、くも膜嚢胞、脳梁および小脳半球の形成不全、および脳室周囲白質の喪失が含まれます。
ZTTK症候群のほとんどの個人は、発達の遅れと知的障害のために幼児期の早い段階で特定されます。しかしながら、知的障害の正式な診断は、70未満のIQテストスコアの実行によってのみ実施することができます。
全エクソームシーケンス
全エクソームシーケンシング（WES）は、ZTTK症候群などの遺伝性疾患が疑われる個人の診断評価における偏りのないツールとして使用できます。 WESを使用して、個人はSONのトランケートバリアントと重複する臨床的特徴で識別されました。
ZTTK症候群は、WESを使用してSON遺伝子のdenovo変異に関連する神経発達障害として特定されています。SON遺伝子は、重度の知的障害とその結果としての発達障害の主な原因であることが知られています。 SONの最初のdenovo切り捨てバリアントは、重度の知的障害を持つ個人のグループで認識されました。サンガーシーケンシングまたは親サンプルのWESの使用により、サンプリングされたZTTK症候群の個人におけるSON遺伝子のトランケートおよびミスセンス変異のdenovoステータスが確認されました。同定された変異体には、エクソン3の早期停止変異体、エクソン3のフレームシフト変異体、およびエクソン4のフレームシフト変異体が含まれていました。
処理
現在、ZTTK症候群の治療法はありません。ただし、理学療法と多臓器障害の特定の問題への対処が役立つ場合が主な焦点は、ZTTK症候群の個人の診断とケアにあるべきです。
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